Tau-Protein

Das Mikrotubuli-System ist eine Komponente des neuronalen Zytoskeletts, die an einer Vielzahl zellulärer Funktionen beteiligt sein kann. Mikrotubuli bestehen aus Tubulin und mikrotubuliassoziierten Proteinen, wobei das Tau-Protein den höchsten Anteil der mikrotubuliassoziierten Proteine ausmacht. Die zelluläre Funktion des Tau-Proteins im normalen Gehirn besteht darin, an Tubulin zu binden, um dessen Polymerisation zur Bildung von Mikrotubuli zu fördern; an die gebildeten Mikrotubuli zu binden, um deren Stabilität zu erhalten, die Dissoziation von Tubulinmolekülen zu verringern und die Bündelung von Mikrotubuli zu induzieren. Das Tau-Protein-Gen befindet sich auf dem langen Arm von Chromosom 17. Bei normalen Menschen können aufgrund unterschiedlicher Spleißvarianten der Tau-Protein-mRNA sechs Isoformen exprimiert werden. Tau-Protein ist ein phosphathaltiges Protein, und Tau-Protein-Moleküle im normalen, ausgereiften Gehirn enthalten 2 bis 3 Phosphatgruppen. Das Tau-Protein im Gehirn von Patienten mit Alzheimer-Krankheit (Alzheimer's disease) ist abnormal hyperphosphoryliert. Jedes Molekül des Tau-Proteins kann 5-9 Phosphatgruppen enthalten und verliert seine normalen biologischen Funktionen.

Abnormale Phosphorylierung des Tau-Proteins

Die Gesamtmenge an Tau-Protein im Gehirn von AD-Patienten ist höher als bei normalen Menschen, wobei das normale Tau-Protein reduziert und das abnormal hyperphosphorylierte Tau-Protein deutlich erhöht ist. Nach der abnormalen Überphosphorylierung des Tau-Proteins im Gehirn von AD-Patienten beträgt die Bindungskraft an Tubulin nur noch 1/10 der des normalen Tau-Proteins. Es verliert auch seine biologische Funktion, die Bildung der Mikrotubuli-Assemblierung zu fördern und die Stabilität der Mikrotubuli zu erhalten. PHF-Tau konkurriert mit Tubulin um die Bindung an normales Tau-Protein und andere makromolekulare mikrotubuliassoziierte Proteine, und das Entziehen dieser Proteine von den Mikrotubuli führt zur Depolymerisation der Mikrotubuli, stört das normale Mikrotubuli-System, und abnormal phosphorylierte Tau-Proteine aggregieren zu PHF-/NFT-Strukturen. Die Mikrotubuli-Struktur der betroffenen Neuronen im Gehirn von AD-Patienten ist weitgehend zerstört, der normale axonale Transport ist beeinträchtigt, was zum Verlust der synaptischen neuronalen Funktion und zu einer Schädigung sowie zur Neurodegeneration des Gehirns führt. Im Gehirn von AD-Patienten wurden drei Tau-Proteine gefunden, nämlich zytosolisches normales Tau-Protein (C-Tau), wasserlösliches abnormal phosphoryliertes Tau-Protein (AD p-Tau) und abnormal modifiziertes Tau-Protein (PHF-Tau), das ubiquitin-modifiziert ist.

Tau-Tubulin-Kinase (TTBK)

Tau-Tubulin-Kinase ist ein Protein im menschlichen Körper, das durch das TTBK-Gen kodiert wird. Das Gen kodiert eine Serin-Threonin-Kinase, von der angenommen wird, dass sie Tau und Tubulin phosphoryliert. Mutationen in diesem Gen verursachen die spinozerebelläre Ataxie Typ 11 (SCA11). Eine neurodegenerative Erkrankung, die durch progressive Ataxie und Atrophie des Kleinhirns und Hirnstamms gekennzeichnet ist. Tau-Tubulin-Kinase (TTBK) gehört zur Casein-Kinase-Superfamilie, die das tubulinassoziierte Protein Tau und Tubulin phosphoryliert. TTBK hat zwei Isoformen, TTBK1 und TTBK2, die hoch homologe katalytische Domänen enthalten, deren nicht-katalytische Domänen sich jedoch deutlich unterscheiden. TTBK1 wird spezifisch im zentralen Nervensystem exprimiert und ist an der Phosphorylierung und Aggregation von Tau beteiligt. TTBK2 wird in einer Vielzahl von Geweben universell exprimiert und ist mit den Genen der spinozerebellären Ataxie Typ 11 verbunden. TTBK1 phosphoryliert Tau-Proteine direkt, insbesondere Ser422, und aktiviert die cyclinabhängige Kinase 5 auf einem einzigartigen Mechanismus. In zwei Populationen in China und Spanien ist die Expression des TTBK1-Proteins im Gehirn von Alzheimer-Patienten (AD) signifikant erhöht, und genetische Variationen des TTBK1-Gens sind mit einem verzögerten Ausbruch der Alzheimer-Krankheit assoziiert. Wenn TTBK1-transgene Mäuse, die die vollständige 55-Basen-Genomsequenz des menschlichen TTBK1 tragen, mit Tau-Mutantenmäusen gekreuzt wurden, zeigten sie Tau-Akkumulation, Neuroinflammation und neurodegenerative Progression.

Tau-Tubulin-Kinasen-Familie

Die TTBK-Serie besteht aus TTBK1 und TTBK2. Diese beiden Kinasen gehören zur Casein-Kinase-1-(CK1)-Gruppe, die CK1 (α1, α2, γ1, γ2, γ3, δ und ε), TTBK (1 und 2) und vaccinia-related kinase (VRK) 1-3 umfasst. CK1δ phosphoryliert Tau in kultivierten Zellen und ist im AD-Gehirn hochreguliert. Der Vergleich der Kinasedomänen von TTBK1 und CK1δ zeigt 38 % Identität und 52 % Ähnlichkeit; daher ist TTBK1 der nächste Verwandte von CK1, gehört aber nicht zur CK1-Familie. Die katalytische Domäne von TTBK1 ist bei Wirbeltieren, C. elegans und D. melanogaster konserviert. In den Regionen TTBK1 14-577 und TTBK2 1-589 weisen die Aminosäuresequenzen von TTBK1 und TTBK2 60 % Identität und 71 % Ähnlichkeit auf. Ihre Kinasedomänen (TTBK1 35–294 und TTBK2 21–280) sind hoch homolog (88 % Identität, 96 % Ähnlichkeit). Abgesehen von der kleinen Domäne weisen die restlichen Sequenzen keine Homologie auf (TTBK1 1053–1117 und TTBK2 942–1006 haben 43 % Homologie und 58 % Ähnlichkeit). Bei Wirbeltieren vom Zebrafisch bis zum Menschen ist die Erhaltung von TTBK1 und TTBK2 deutlich unterschiedlich. Die TTBK-Homologe in C. elegans (TTBK), Clostridium cephalosporin (TTBK1) und D. melanogaster (ASATOR) behalten jedoch nur die katalytischen Domänen von TTBK1 oder TTBK2 bei. Da die katalytischen Domänen von TTBK1 und TTBK2 hoch homolog sind, deutet dies darauf hin, dass sich die TTBK1- und TTBK2-Gene von den üblichen kürzeren TTBK-Genen in der Evolution von wirbellosen zu wirbeltierartigen Organismen unterscheiden.

Referenz

1. Seiko Ikezu; et al. Tau-Tubulin-Kinase. Front Mol Neurosci. 2014; 7: 33.