Tau-Protein

Das Mikrotubuli-System ist eine Komponente des neuronalen Zytoskeletts und kann an einer Vielzahl zellulärer Funktionen beteiligt sein. Mikrotubuli bestehen aus Tubulin und mikrotubuliassoziierten Proteinen; das Tau-Protein stellt dabei den mengenmäßig bedeutendsten Anteil der mikrotubuliassoziierten Proteine dar. Die zelluläre Funktion des Tau-Proteins im normalen Gehirn besteht darin, an Tubulin zu binden und dessen Polymerisation zur Bildung von Mikrotubuli zu fördern; an bereits gebildete Mikrotubuli zu binden, um deren Stabilität aufrechtzuerhalten, die Dissoziation von Tubulinmolekülen zu reduzieren und die Bündelung von Mikrotubuli zu induzieren. Das Tau-Protein-Gen liegt auf dem langen Arm von Chromosom 17. Bei gesunden Personen können aufgrund unterschiedlicher Spleiß-/Editierungsvarianten der Tau-mRNA sechs Isoformen exprimiert werden. Tau ist ein phosphorhaltiges Protein; Tau-Moleküle im normalen reifen Gehirn enthalten 2 bis 3 Phosphatgruppen. Im Gehirn von Patientinnen und Patienten mit Alzheimer-Krankheit ist Tau pathologisch hyperphosphoryliert. Jedes Tau-Molekül kann 5–9 Phosphatgruppen enthalten und verliert dadurch seine normalen biologischen Funktionen.

Abnorme Phosphorylierung des Tau-Proteins

Die Gesamtmenge an Tau-Protein im Gehirn von AD-Patientinnen und -Patienten ist höher als bei gesunden Personen; gleichzeitig ist der Anteil an normalem Tau reduziert, während abnorm hyperphosphoryliertes Tau deutlich zunimmt. Nach der pathologischen Überphosphorylierung im Gehirn von AD-Patientinnen und -Patienten beträgt die Bindungsaffinität zu Tubulin nur noch etwa 1/10 derjenigen von normalem Tau. Zudem gehen die biologische Funktion zur Förderung der Mikrotubuli-Assemblierung sowie die Rolle bei der Aufrechterhaltung der Mikrotubuli-Stabilität verloren. PHF-Tau konkurriert mit Tubulin um die Bindung an normales Tau und andere makromolekulare mikrotubuliassoziierte Proteine; das Abziehen dieser Proteine von den Mikrotubuli führt zur Depolymerisation der Mikrotubuli, stört das normale Mikrotubuli-System und begünstigt die Selbstaggregation abnorm phosphorylierter Tau-Proteine zu PHF-/NFT-Strukturen. Die Mikrotubuli-Struktur der betroffenen Neuronen im Gehirn von AD-Patientinnen und -Patienten wird großflächig zerstört, der normale axonale Transport ist beeinträchtigt, was zu synaptischem Funktionsverlust und neuronaler Schädigung führt; in der Folge kommt es zur Neurodegeneration des Gehirns. Im Gehirn von AD-Patientinnen und -Patienten wurden drei Tau-Proteinformen identifiziert: zytosolisches normales Tau (C‑Tau), wasserlösliches abnorm phosphoryliertes Tau (AD p‑Tau) sowie abnorm modifiziertes, ubiquitin-modifiziertes Tau (PHF‑Tau).

Tau-Tubulin-Kinase (TTBK)

Die Tau-Tubulin-Kinase ist ein im menschlichen Organismus vorkommendes Protein, das durch das TTBK-Gen kodiert wird. Das Gen kodiert eine Serin/Threonin-Kinase, von der angenommen wird, dass sie Tau und Tubulin phosphoryliert. Mutationen in diesem Gen verursachen die spinozerebelläre Ataxie Typ 11 (SCA11), eine neurodegenerative Erkrankung, die durch progrediente Ataxie sowie Atrophie von Kleinhirn und Hirnstamm gekennzeichnet ist. Die Tau-Tubulin-Kinase (TTBK) gehört zur Casein-Kinase-Superfamilie und phosphoryliert das tubulinassoziierte Protein Tau sowie Tubulin. TTBK liegt in zwei Isoformen vor, TTBK1 und TTBK2, die hochhomologe katalytische Domänen enthalten, sich jedoch in ihren nichtkatalytischen Domänen deutlich unterscheiden. TTBK1 wird spezifisch im zentralen Nervensystem exprimiert und ist an der Phosphorylierung und Aggregation von Tau beteiligt. TTBK2 wird ubiquitär in verschiedenen Geweben exprimiert und ist mit dem Gen für die spinozerebelläre Ataxie Typ 11 assoziiert. TTBK1 phosphoryliert Tau-Proteine direkt, insbesondere an Ser422, und aktiviert Cyclin-abhängige Kinase 5 über einen spezifischen Mechanismus. In zwei Populationen in China und Spanien ist die Expression des TTBK1-Proteins im Gehirn bei Alzheimer-Krankheit (AD) signifikant erhöht, und genetische Variationen des TTBK1-Gens sind mit einem verzögerten Auftreten der Alzheimer-Krankheit assoziiert. Wenn TTBK1-transgene Mäuse, die die vollständige 55-Basen-Genomsequenz des humanen TTBK1 tragen, mit Tau-Mutantenmäusen gekreuzt wurden, zeigten sie Tau-Akkumulation, Neuroinflammation und eine progrediente Neurodegeneration.

Tau-Tubulin-Kinasen-Familie

Die TTBK-Reihe umfasst TTBK1 und TTBK2. Diese beiden Kinasen gehören zur Casein-Kinase-1-(CK1)-Gruppe, die CK1 (α1, α2, γ1, γ2, γ3, δ und ε), TTBK (1 und 2) sowie vaccinia-related kinase (VRK) 1–3 umfasst. CK1δ phosphoryliert Tau in kultivierten Zellen und ist im AD-Gehirn hochreguliert. Der Abgleich der Kinase-Domänen von TTBK1 und CK1δ zeigt 38 % Identität und 52 % Ähnlichkeit; TTBK1 ist damit der nächste Verwandte von CK1, jedoch kein Mitglied der CK1-Familie. Die katalytische Domäne von TTBK1 ist bei Wirbeltieren, C. elegans und D. melanogaster konserviert. In den Regionen TTBK1 14–577 und TTBK2 1–589 weisen die Aminosäuresequenzen von TTBK1 und TTBK2 60 % Identität und 71 % Ähnlichkeit auf. Ihre Kinase-Domänen (TTBK1 35–294 und TTBK2 21–280) sind hochhomolog (88 % Identität, 96 % Ähnlichkeit). Abgesehen von einer kleinen Domäne besteht für die übrigen Sequenzen keine Homologie (TTBK1 1053–1117 und TTBK2 942–1006 weisen 43 % Homologie und 58 % Ähnlichkeit auf). Von Zebrafisch bis Mensch unterscheiden sich der Erhaltungsgrad von TTBK1 und TTBK2 deutlich. Die TTBK-Homologen in C. elegans (TTBK), Clostridium cephalosporin (TTBK1) und D. melanogaster (ASATOR) behalten jedoch nur die katalytischen Domänen von TTBK1 oder TTBK2 bei. Da die katalytischen Domänen von TTBK1 und TTBK2 hochhomolog sind, deutet dies darauf hin, dass sich die TTBK1- und TTBK2-Gene im Verlauf der Evolution von Wirbellosen zu Wirbeltieren von den gemeinsamen, kürzeren TTBK-Genen unterscheiden.

Referenz

1. Seiko Ikezu; et al. Tau-tubulin kinase. Front Mol Neurosci. 2014; 7: 33.