Tau-Protein

Das Mikrotubuli-System ist ein Bestandteil des neuronalen Zytoskeletts, das an einer Vielzahl von zellulären Funktionen teilnehmen kann. Mikrotubuli bestehen aus Tubulin und mikrotubuli-assoziierten Proteinen, und das Tau-Protein hat den höchsten Gehalt an mikrotubuli-assoziierten Proteinen. Die zelluläre Funktion des Tau-Proteins im normalen Gehirn besteht darin, an Tubulin zu binden, um dessen Polymerisation zur Bildung von Mikrotubuli zu fördern; an die gebildeten Mikrotubuli zu binden, um die Stabilität der Mikrotubuli aufrechtzuerhalten, die Dissoziation von Tubulinmolekülen zu reduzieren und Mikrotubuli zum Bündeln zu induzieren. Das Tau-Protein-Gen befindet sich am langen Arm des Chromosoms 17. Bei normalen Menschen können aufgrund unterschiedlicher Bearbeitungsweisen der Tau-Protein-mRNA sechs Isoformen exprimiert werden. Tau-Protein ist ein phosphat-haltiges Protein, und Tau-Protein-Moleküle im normalen reifen Gehirn enthalten 2 bis 3 Phosphatgruppen. Tau-Protein im Gehirn von Patienten mit Alzheimer-Krankheit (Alzheimer-Krankheit) ist abnormal hyperphosphoryliert. Jedes Molekül des Tau-Proteins kann 5-9 Phosphatgruppen enthalten und verliert normale biologische Funktionen.

Abnormale Phosphorylierung des Tau-Proteins

Die Gesamtmenge an Tau-Protein im Gehirn von AD-Patienten ist höher als die von normalen Menschen, und das normale Tau-Protein ist reduziert, während das abnormal hyperphosphorylierte Tau-Protein signifikant erhöht ist. Nach der abnormalen Überphosphorylierung des Tau-Proteins im Gehirn von AD-Patienten beträgt die Bindungskraft an Tubulin nur 1/10 der von normalem Tau-Protein. Es verliert auch seine biologische Funktion, die Bildung von Mikrotubuli zu fördern und die Stabilität der Mikrotubuli aufrechtzuerhalten. PHF-Tau konkurriert mit Tubulin um die Bindung an normales Tau-Protein und andere makromolekulare mikrotubuli-assoziierte Proteine, und das Abgreifen dieser Proteine von Mikrotubuli führt zur Depolymerisation der Mikrotubuli, stört das normale Mikrotubuli-System und abnormal phosphorylierte Tau-Proteine aggregieren sich zu PHF/NFT-Strukturen. Die Mikrotubuli-Struktur der betroffenen Neuronen im Gehirn von AD-Patienten ist umfassend zerstört, der normale axonale Transport ist beeinträchtigt, was zu einem Verlust der synaptischen neuronalen Funktion führt, und es tritt eine Neurodegeneration des Gehirns auf. Drei Tau-Proteine wurden im Gehirn von AD-Patienten gefunden, nämlich zytosolisches normales Tau-Protein (C-Tau), wasserlösliches abnormal phosphoryliertes Tau-Protein (AD p-Tau) und abnormal modifiziertes Tau-Protein (PHF-Tau), das ubiquitin-modifiziert ist.

Tau-Tubulin-Kinase (TTBK)

Tau-Tubulin-Kinase ist ein Protein im menschlichen Körper, das durch das TTBK-Gen kodiert wird. Das Gen kodiert eine Serin-Threonin-Kinase, von der vermutet wird, dass sie Tau und Tubulin phosphoryliert. Mutationen in diesem Gen verursachen die Typ-11-spinale zerebelläre Ataxie (SCA11). Eine neurodegenerative Erkrankung, die durch progressive Ataxie und Atrophie des Kleinhirns und des Hirnstamms gekennzeichnet ist. Tau-Tubulin-Kinase (TTBK) gehört zur Superfamilie der Casein-Kinasen, die das tubulinassoziierte Protein Tau und Tubulin phosphoryliert. TTBK hat zwei Isoformen, TTBK1 und TTBK2, die hoch homologe katalytische Domänen enthalten, aber ihre nicht-katalytischen Domänen sind signifikant unterschiedlich. TTBK1 wird spezifisch im zentralen Nervensystem exprimiert und ist an der Phosphorylierung und Aggregation von Tau beteiligt. TTBK2 wird universell in einer Vielzahl von Geweben exprimiert und ist mit Genen der Typ-11-spinalen zerebellären Ataxie verbunden. TTBK1 phosphoryliert direkt Tau-Proteine, insbesondere Ser422, und aktiviert die cyclinabhängige Kinase 5 in einem einzigartigen Mechanismus. In zwei Populationen in China und Spanien ist die Expression des TTBK1-Proteins im Gehirn von Alzheimer-Krankheit (AD) signifikant erhöht, und genetische Variationen des TTBK1-Gens sind mit verzögerter Alzheimer-Krankheit assoziiert. Als TTBK1-transgene Mäuse, die die vollständige 55-Basen-genomische Sequenz des menschlichen TTBK1 tragen, mit Tau-Mutantenmäusen gekreuzt wurden, zeigten sie Tau-Akkumulation, Neuroinflammation und neurodegenerative Fortschritte.

Familie der Tau-Tubulin-Kinasen

Die TTBK-Serie besteht aus TTBK1 und TTBK2. Diese beiden Kinasen gehören zur Gruppe der Casein-Kinase 1 (CK1), die CK1 (α1, α2, γ1, γ2, γ3, δ und ε), TTBK (1 und 2) und vaccinia-verwandte Kinasen (VRK) 1-3 umfasst. CK1δ phosphoryliert Tau in kultivierten Zellen und ist im AD-Gehirn hochreguliert. Die Ausrichtung der Kinasedomänen von TTBK1 und CK1δ zeigt 38% Identität und 52% Ähnlichkeit; daher ist TTBK1 der nächste Verwandte von CK1, gehört jedoch nicht zur CK1-Familie. Die katalytische Domäne von TTBK1 ist bei Wirbeltieren, C. elegans und D. melanogaster konserviert. In den Regionen TTBK1 14-577 und TTBK2 1-589 haben die Aminosäuresequenzen von TTBK1 und TTBK2 60% Identität und 71% Ähnlichkeit. Ihre Kinasedomänen (TTBK1 35–294 und TTBK2 21–280) sind hoch homolog (88% Identität, 96% Ähnlichkeit). Abgesehen von der kleinen Domäne weisen die verbleibenden Sequenzen keine Homologie auf (TTBK1 1053–1117 und TTBK2 942–1006 haben 43% Homologie und 58% Ähnlichkeit). Bei Zebrafischen und menschlichen Wirbeltieren ist die Erhaltung von TTBK1 und TTBK2 signifikant unterschiedlich. Die TTBK-Homologe in C. elegans (TTBK), Clostridium cephalosporin (TTBK1) und D. melanogaster (ASATOR) behalten jedoch nur die katalytischen Domänen von TTBK1 oder TTBK2. Da die katalytischen Domänen von TTBK1 und TTBK2 hoch homolog sind, deutet dies darauf hin, dass sich die Gene TTBK1 und TTBK2 in der Evolution von Wirbellosen zu Wirbeltieren von den gemeinsamen kürzeren TTBK-Genen unterscheiden.

Referenz

1. Seiko Ikezu; et al. Tau-tubulin kinase. Front Mol Neurosci. 2014; 7: 33.