VRK (Vaccinia-Related Kinases) sind drei Proteine innerhalb der menschlichen Kinasen. Diese Proteine, hauptsächlich VRK1 und VRK2, wurden im Zusammenhang mit ihren Substraten und interagierenden Proteinen untersucht, um ihre Signalwege sowie deren Auswirkungen auf andere Signalwege zu identifizieren und zu charakterisieren. VRK1 ist eine nukleäre Kinase, die spezifisch p53, c-Jun, ATF2, CREB, BAF und Histon H3 phosphoryliert. VRK1 ist ein Frühantwortgen und an der Regulation von Zellzyklusprozessen beteiligt. VRK1 wird als Reaktion auf DNA-Schäden aktiviert, um p53 zu phosphorylieren, das dadurch stabilisiert und aktiviert wird. Dieses aktive p53 induziert den Down-Regulationsmechanismus von VRK1 und kann die Wirkung der p53-Induktion umkehren. Die nukleäre Aktivität von VRK1 wird durch die Interaktion mit Ran small GTPase reguliert. Darüber hinaus ist VRK1 eine nachgeschaltete Komponente des Signalwegs MEK-Plk3, der während der Mitose die Fragmentierung des Golgi-Apparats induziert.

VRK1

Die Serin/Threonin-Proteinkinase VRK1 ist ein Enzym, das durch das VRK1-Gen beim Menschen kodiert wird, welches ein Mitglied der vaccinia-related kinase (VRK)-Familie der Serin/Threonin-Proteinkinasen kodiert. Das Gen ist weit verbreitet in menschlichen Geweben exprimiert und vermehrt in aktiv teilenden Zellen wie Hoden, Thymus, fetaler Leber und krebsartigen Geweben vorhanden. Das Protein ist im Zellkern lokalisiert und fördert nachweislich die Stabilität und nukleäre Anreicherung von transkriptionell aktivem p53 sowie die Phosphorylierung von Thr18 von p53 in vitro und reduziert die Ubiquitinierung von p53. Daher kann dieses Gen die Zellproliferation regulieren. Das Protein phosphoryliert außerdem Histone, Casein und die Transkriptionsfaktoren ATF2 (activating transcription factor 2) und C-jun.

VRK2

Die Serin/Threonin-Proteinkinase VRK2 ist ein Enzym, das durch das VRK2-Gen beim Menschen kodiert wird, welches ein Mitglied der vaccinia-related kinase (VRK)-Familie der Serin/Threonin-Proteinkinasen kodiert. Das Gen ist weit verbreitet in menschlichen Geweben exprimiert und vermehrt in aktiv teilenden Zellen wie Hoden, weißen Blutkörperchen, fetaler Leber und krebsartigen Geweben vorhanden. Das Protein ist im endoplasmatischen Retikulum lokalisiert und phosphoryliert nachweislich Casein und unterliegt der Autophosphorylierung.

Biologische Rolle der VRK-Proteine

Die biologische Information über diese drei VRK-Proteine ist sehr begrenzt, und die meisten Informationen werden durch die Untersuchung menschlicher Proteine in zwei Hauptausrichtungen gewonnen. Eine davon gibt Hinweise auf die Eigenschaften der an VRK-Proteinen beteiligten Signalwege durch Substratidentifikation oder durch Interaktion mit anderen Proteinen. Die andere zielt auf ihre Auswirkungen auf bestimmte biologische Reaktionen ab, wie Hypoxie, Interleukin 1β oder DNA-Schäden. In beiden Fällen wird erwartet, dass mit zunehmender Relevanz dieser Proteine im Kontext der Tumorbiologie die Informationen zunehmen und mehr Aufmerksamkeit auf sich ziehen. Im Fall von VRK1 wurden einige seiner Ziele identifiziert, darunter mehrere Transkriptionsfaktoren, die als Ausgangspunkt für die Charakterisierung des VRK-Signalwegs selbst oder ihrer Interaktion mit anderen Signalwegen dienen können.

VRK2 reguliert die JNK-vermittelte Antwort auf Hypoxie oder Interleukin 1β nach unten

In vielen durch Wachstumsfaktoren induzierten biologischen Prozessen senden Stressantworten Signale, die die Genexpression aktivieren. Diese Signale werden von einem Proteinkomplex der mitogen-assoziierten Proteinkinase (MAPK) geleitet, der durch zwei zusätzliche Kinasen, MAPKK und MAPKKK, in aufeinanderfolgenden Schritten aktiviert wird. MAP-Kinasen stellen den Kern mehrerer Signalwege dar, die auf eine Vielzahl von Reizen von Wachstumsfaktoren bis hin zu Stressantworten reagieren. Diese Antwort deutet auf mehrere biologische Effekte hin, wie Proliferation, Apoptose, Wachstumsarrest und Alterung. Diese drei Kinasen sind üblicherweise an Gerüstproteine gebunden. Die bekanntesten sind JIP1 (mit vier Mitgliedern) und KSR1. Es gibt jedoch auch andere weniger bekannte Gerüste. Die Konzentration der Gerüstproteine und ihre subzelluläre Lokalisation sind entscheidend für die Verteilung der Signale zwischen verschiedenen Signalwegen, und diese Asymmetrie in der Signalverteilung kann den letztendlichen biologischen Effekt bestimmen. Diese Komplexe können mit anderen Proteinen interagieren, die die Signalgebung weiter regulieren, indem sie sie aktivieren oder hemmen; zu diesen Proteinen gehören zwei VRK2-Isoformen. Daher kann die Signalspezifität durch die Interaktion zwischen den Komponenten des Kern-Signalwegs und anderen, meist noch nicht identifizierten Proteinen bestimmt werden, aber dies ist ein aufkommendes Forschungsfeld. Unter diesen Proteinen wurde gezeigt, dass VRK2A und VRK3 mit MAP-Kinase-Signalwegen interagieren und diese in Reaktion auf verschiedene Arten von Reizen regulieren.

Referenzen

1. Seiko Ikezu; et al. Tau-Tubulin-Kinase. Front Mol Neurosci. 2014; 7: 33.