VRK (Vaccinia-Related Kinases) sind drei Proteine innerhalb der humanen Kinasefamilie. Diese Proteine, vor allem VRK1 und VRK2, wurden im Kontext ihrer Substrate und Interaktionspartner untersucht, um ihre Signalwege sowie deren Einfluss auf andere Signaltransduktionswege zu identifizieren und zu charakterisieren. VRK1 ist eine nukleäre Kinase, die p53, c-Jun, ATF2, CREB, BAF und Histon H3 spezifisch phosphoryliert. VRK1 ist ein Frühantwortgen und an der Regulation von Zellzyklusprozessen beteiligt. VRK1 wird als Reaktion auf DNA-Schädigung aktiviert, um p53 zu phosphorylieren, wodurch p53 stabilisiert und aktiviert wird. Das aktive p53 induziert einen Mechanismus zur Herunterregulierung von VRK1 und kann den Effekt der p53-Induktion umkehren. Die nukleäre Aktivität von VRK1 wird durch die Interaktion mit der kleinen GTPase Ran reguliert. Darüber hinaus ist VRK1 eine nachgeschaltete Komponente des Signalwegs MEK–Plk3, der während der Mitose eine Fragmentierung des Golgi-Apparats induziert.

VRK1

Die Serin/Threonin-Proteinkinase VRK1 ist ein Enzym, das beim Menschen durch das VRK1-Gen kodiert wird, welches ein Mitglied der Familie der Vaccinia-Related Kinases (VRK) der Serin/Threonin-Proteinkinasen kodiert. Das Gen wird in humanen Geweben breit exprimiert und ist in aktiv proliferierenden Zellen wie Hoden, Thymus, fetaler Leber sowie in Tumorgeweben erhöht. Das Protein ist im Zellkern lokalisiert und fördert nachweislich die Stabilität sowie die nukleäre Akkumulation transkriptionsaktivierter p53-Moleküle; zudem phosphoryliert es in vitro Thr18 von p53 und reduziert die Ubiquitinierung von p53. Daher kann dieses Gen die Zellproliferation regulieren. Das Protein phosphoryliert außerdem Histone, Casein sowie die Transkriptionsfaktoren ATF2 (activating transcription factor 2) und c-Jun.

VRK2

Die Serin/Threonin-Proteinkinase VRK2 ist ein Enzym, das beim Menschen durch das VRK2-Gen kodiert wird, welches ein Mitglied der Familie der Vaccinia-Related Kinases (VRK) der Serin/Threonin-Proteinkinasen kodiert. Das Gen wird in humanen Geweben breit exprimiert und ist in aktiv proliferierenden Zellen wie Hoden, weißen Blutkörperchen, fetaler Leber sowie in Tumorgeweben erhöht. Das Protein ist im endoplasmatischen Retikulum lokalisiert und phosphoryliert nachweislich Casein sowie sich selbst (Autophosphorylierung).

Biologische Rolle der VRK-Proteine

Die biologischen Informationen zu diesen drei VRK-Proteinen sind sehr begrenzt; der Großteil der Daten wurde durch Untersuchungen humaner Proteine in zwei Hauptansätzen gewonnen. Der eine Ansatz liefert Hinweise auf die Eigenschaften der an VRK-Proteinen beteiligten Signalwege durch Substratidentifizierung oder durch Interaktionen mit anderen Proteinen. Der andere Ansatz fokussiert auf deren Effekte auf bestimmte biologische Antworten, wie Hypoxie, Interleukin 1β oder DNA-Schädigung. In beiden Fällen ist zu erwarten, dass sich die Datenlage erweitert und zunehmend Aufmerksamkeit erhält, da diese Proteine im Kontext der Tumorbiologie an Relevanz gewinnen. Im Fall von VRK1 wurden einige Zielproteine identifiziert, darunter mehrere Transkriptionsfaktoren, die als Ausgangspunkt für die Charakterisierung des VRK-Signalwegs selbst oder der Interaktion des VRK-Signalwegs mit anderen Signalwegen dienen können.

VRK2 reguliert die JNK-vermittelte Antwort auf Hypoxie oder Interleukin 1β herunter

In vielen durch Wachstumsfaktoren induzierten biologischen Prozessen senden Stressantworten Signale, die die Genexpression aktivieren. Diese Signale werden durch einen Proteinkomplex der mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK) vermittelt, der durch zwei weitere Kinasen, MAPKK und MAPKKK, in sequenziellen Schritten aktiviert wird. MAP-Kinasen bilden den Kern mehrerer Signalwege, die auf eine Vielzahl von Stimuli reagieren – von Wachstumsfaktoren bis hin zu Stressantworten. Diese Antwort impliziert multiple biologische Effekte, wie Proliferation, Apoptose, Wachstumsarrest und Seneszenz. Diese drei Kinasen sind üblicherweise an Scaffold-Proteine gebunden. Die bekanntesten sind JIP1 (mit vier Mitgliedern) und KSR1. Es existieren jedoch weitere, weniger gut charakterisierte Scaffold-Proteine. Die Expression und subzelluläre Lokalisation von Scaffold-Proteinen sind entscheidend für die Verteilung von Signalen zwischen unterschiedlichen Signalwegen; diese Asymmetrie der Signalverteilung kann den letztendlichen biologischen Effekt bestimmen. Diese Komplexe können interagieren, um weitere Proteine zu regulieren, die die Signalübertragung aktivieren oder inhibieren; in diesem Zusammenhang existieren zwei VRK2-Isoformen. Daher kann die Signalspezifität durch die Interaktion zwischen den Komponenten des Kernsignalwegs und anderen Proteinen bestimmt werden, von denen die meisten noch nicht identifiziert sind; dies ist jedoch ein sich entwickelndes Forschungsfeld. Unter diesen Proteinen wurde gezeigt, dass VRK2A und VRK3 interagieren und die MAP-Kinase-Signalgebung als Antwort auf unterschiedliche Stimulusarten regulieren.

Literatur

1. Seiko Ikezu; et al. Tau-tubulin kinase. Front Mol Neurosci. 2014; 7: 33.