α-Hämolysin

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Hämolysin ist ein Lipid-Protein-Komplex, der durch Zerstörung von Zellmembranen eine Lyse roter Blutkörperchen (Erythrozyten) verursacht. Obwohl die Lyseaktivität einiger mikrobieller Hämolysine an Erythrozyten für die Nährstoffgewinnung von großer Bedeutung sein kann, verursachen viele von Pathogenen produzierte Hämolysine während einer Infektion keine ausgeprägten Schäden an Erythrozyten. In vitro ist Hämolysin jedoch in der Regel in der Lage, Erythrozyten zu lysieren.

Abbildung 1. Proteinstruktur von α-Hämolysin.

Einleitung

Aus serologischer und bakteriologischer Sicht schädigt Hämolysin die Erythrozytenmembran und führt zum Austritt von Hämoglobin; der biologische Faktor, der eine hämolytische Reaktion auslösen kann, wird als Hämolysin bezeichnet. Hierzu zählen Antikörper mit starker Komplementbindung, das Streptokokken-Hämolysin O (SLO) hämolytischer Streptokokken sowie von anderen Bakterien sezernierte Toxine mit hämolytischer Wirkung. α‑Hämolysin ist ein von Staphylococcus aureus sezerniertes Exotoxin, einer seiner wesentlichen Virulenzfaktoren, und weist eine gute Immunogenität auf. α‑Hämolysin wirkt hämolytisch auf Erythrozyten vieler Säugetierarten. Der Mechanismus besteht darin, dass Toxinmoleküle in den hydrophoben Bereich der Erythrozytenmembran inserieren, Mikroporen bilden, die Integrität der Zellmembran zerstören und dadurch eine Zelllyse auslösen. Nach Mutation des Histidins an Position 35 von α‑Hämolysin zu Alanin verliert der Mutant seine hämolytische Aktivität und ist nicht toxisch, behält jedoch seine Immunogenität bei. Er kann direkt zur Immunisierung von Tieren eingesetzt werden und ist eines der wichtigen Kandidatenproteine für Subunit-Impfstoffe gegen Staphylococcus aureus.

Funktion

α‑Hämolysin kann Erythrozyten und Thrombozyten von Menschen und Tieren schädigen sowie die Kontraktion und den Spasmus der glatten Muskulatur kleiner Blutgefäße fördern, was zu Kapillardurchflussstörungen, Ischämie und nekrotischen Gewebeschäden führen kann. Die Zell- und Speziesspezifität von α‑Hämolysin spiegelt sich vor allem darin wider, dass es zur Ausübung der Hämolyse von Cholesterin und Sphingomyelin, der Metalloprotease ADAM10 sowie Caveolin‑1 abhängig ist. Studien haben gezeigt, dass die Affinität von α‑Hämolysin zu Kaninchenerythrozyten abnimmt, wenn Cholesterin und Sphingomyelin in Kaninchenerythrozyten abgebaut werden. Dies weist darauf hin, dass α‑Hämolysin an Cholesterin und Sphingomyelin auf Kaninchenerythrozyten bindet, um die Hämolyse zu vermitteln. Tatsächlich enthält die Membran von Kaninchenerythrozyten jedoch nur geringe Mengen an Cholesterin und Sphingomyelin.

Durch Hämolysin verursachte Apoptose

Das von Staphylococcus aureus sezernierte α‑, β‑ und γ‑Hämolysin aktiviert NLRP3 und dadurch Caspase‑1, die als Protease wirken und Zellschwellung sowie Nekrose verursachen kann. Ob δ‑Hämolysin diesen Effekt besitzt, wurde bislang nicht berichtet. Studien haben gezeigt, dass α‑Hämolysin zudem die Sekretion von TNF‑α induzieren und Caspase‑8 sowie Caspase‑3 aktivieren kann, wodurch Apoptose ausgelöst wird. Wird jedoch ein TNF‑α‑Antikörper zugegeben oder werden Caspase‑3‑ und Caspase‑8‑Inhibitoren eingesetzt, kann die Apoptose nicht vollständig ablaufen, was darauf hindeutet, dass weitere Apoptosewege beteiligt sind. Das α‑Hämolysin von Staphylococcus aureus kann nicht nur Tumorzellen aktiv abtöten, sondern auch membranöse Vesikel freisetzen und dadurch die Apoptose fördern.

Untersuchungen zur durch Hämolysin verursachten Apoptose

Das von Staphylococcus aureus sezernierte α‑, β‑ und γ‑Hämolysin aktiviert NLRP3 und dadurch Caspase‑1, die als Protease wirken und Zellschwellung sowie Nekrose verursachen kann. Ob δ‑Hämolysin diesen Effekt besitzt, wurde bislang nicht berichtet. Studien haben gezeigt, dass α‑Hämolysin zudem die Sekretion von TNF‑α induzieren und Caspase‑8 sowie Caspase‑3 aktivieren kann, wodurch Apoptose ausgelöst wird. Wird jedoch ein TNF‑α‑Antikörper zugegeben oder werden Caspase‑3‑ und Caspase‑8‑Inhibitoren eingesetzt, kann die Apoptose nicht vollständig ablaufen, was darauf hindeutet, dass weitere Apoptosewege beteiligt sind. Das α‑Hämolysin von Staphylococcus aureus kann nicht nur Tumorzellen aktiv abtöten, sondern auch membranöse Vesikel freisetzen und dadurch die Apoptose fördern.