DAGK

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Einleitung

Die Diacylglycerol-Kinase (DGK) ist ein Enzym, das Diacylglycerol (DG) phosphoryliert und dadurch Phosphatidsäure (PA) bildet. Wie allgemein bekannt ist, sind DG und PA beides hochrelevante Signalmoleküle. DG ist an der Regulation der Aktivität verschiedener Proteine beteiligt, darunter Chimerine, Proteinkinase C (PKC), Unc-13 usw. PA kann ebenfalls bestimmte Enzyme aktivieren, darunter die Phosphatidylinositol-4-phosphat-5-Kinase sowie atypische Isoformen der PKC. DGK gilt daher als Schlüsselenzym, das durch die Regulation des Gleichgewichts dieser beiden Lipid-Botenstoffe vielfältige zelluläre Antworten steuert und kontrolliert. Bislang wurden zehn DGK-Subtypen kloniert und anhand ihrer Strukturmotive in fünf Gruppen eingeteilt. Alle DGKs weisen zwei cysteinreiche Regionen (C1A- und C1B-Domänen) auf. Diese C1-Domänen der DGKs sind homolog zu den C1-Domänen der PKC, die eine DG-abhängige Proteinkinaseaktivität vermitteln.

Alle DGKs besitzen in der C-terminalen Hälfte des Moleküls eine katalytische Domäne; bei DGKs des Typs II (δ, η und κ) ist die katalytische Domäne durch eine Insertionssequenz in zwei Teile getrennt. Zusätzlich zu diesen Domänen weisen die unterschiedlichen Gruppen weitere spezifische Strukturelemente auf. DGKs des Typs I (DGKα, β und γ) besitzen eine Recoverin-Homologie-(RVH)-Domäne sowie ein EF-Hand-Motiv, das als Calciumionen-Sensor gilt. DGKs des Typs II (DGKδ, η und κ) verfügen am N-Terminus über eine Pleckstrin-Homologie-(PH)-Domäne und am C-Terminus über eine sterile-α-Motiv-(SAM)-Domäne. Die DGK des Typs III, DGKϵ, enthält ausschließlich die C1-Domäne. DGKs des Typs IV (DGKζ und ι) besitzen zwischen C1- und katalytischer Domäne eine Region, die einer Phosphorylierungsstelle des myristoylierten alaninreichen Proteinkinase-C-Substrats (MARCKS-Homologiedomäne) ähnelt, sowie eine C-terminale PDZ-Bindungsstelle. Die DGK des Typs V, DGKθ, weist eine prolinreiche und eine glycinreiche Domäne sowie eine PH-Domäne auf, die mit der Ras-verwandten Domäne überlappt.

Abbildung 1. Schematische Darstellung der DGKs mit den Phosphorylierungsstellen (Shirai, Y.; Saito, N. 2014)

Jeder DGK-Subtyp zeigt ein subtypspezifisches Muster der Gewebeexpression. So ist DGKα in Oligodendrozyten lokalisiert, während DGKβ, γ, ϵ, ζ, ι und θ in Neuronen vorkommen. DGKβ wird im Hippocampus, im Nucleus caudatus/Putamen sowie im zerebralen Kortex exprimiert, jedoch nicht im Kleinhirn, während DGKγ, θ und ζ im Kleinhirn exprimiert werden. DGKδ zeigt eine ubiquitäre Expression. DGKδ spielt eine Schlüsselrolle bei der Insulinresistenz im Rahmen des Diabetes. DGKs werden in großen Mengen im Gehirn exprimiert, ihre neuronale Funktion war jedoch über lange Zeit unklar. Aufgrund ihrer enzymatischen Eigenschaften und ihrer neuronalen Funktionen werden DGKs in der Wirkstoffentwicklung für neurologische Erkrankungen umfassend berücksichtigt.  

Tabelle 1. Charakteristika der DGK-Subtypen bei Säugetieren (Shirai, Y.; Saito, N. 2014)

Perspektive

DGKs könnten an der Bildung dendritischer Spines beteiligt sein und durch die Kontrolle von Membranlipiden sowie Protein-Protein-Interaktionen zur Verbesserung der Hirnfunktion beitragen und damit höhere Hirnleistungen einschließlich Gedächtnis und Emotionen unterstützen.  Studien haben gezeigt, dass mTOR und cPKC, die durch PA bzw. DG aktiviert werden, an der durch DGKβ induzierten Neuritenausbildung und -verzweigung beteiligt sind. Andererseits könnten auch bislang unbekannte Mechanismen, wie kinaseunabhängige Signalwege, eine Rolle spielen. So haben neuere Untersuchungen kinaseunabhängige Signalwege bei der DGKβ-induzierten Neuritenausbildung und -verzweigung beschrieben.

Aufgrund ihrer wichtigen Funktionen können einige DGKs als Targets für die Behandlung neurologischer Erkrankungen (einschließlich Krampfanfällen, Gedächtnisverlust und affektiven Störungen) in Betracht kommen; bislang liegen jedoch keine hinreichend belastbaren experimentellen Daten vor, die diese Wirkstoffe für neurologische Indikationen eindeutig validieren. Von besonderer Bedeutung ist die Identifizierung subtypspezifischer Inhibitoren und/oder Aktivatoren für jeden DGK-Subtyp, da DGKs eine ausgeprägte Subtypspezifität und zahlreiche physiologische Funktionen aufweisen. Kürzlich haben Sakane et al. eine neue Hochdurchsatzmethode für Screening-Anwendungen entwickelt. DGKs sind nicht nur an neurologischen Erkrankungen beteiligt, sondern auch an weiteren Krankheitsbildern, darunter Diabetes und kardiovaskuläre Erkrankungen, etc. Darüber hinaus wurde in jüngerer Zeit ein Zusammenhang zwischen Krebs und DGKs berichtet. Diese Befunde deuten darauf hin, dass DGKs als Targets für verschiedene Erkrankungen geeignet sein können, und dass die Forschung an DGK-subtypspezifischen Inhibitoren und/oder Aktivatoren die Entwicklung DGK-gerichteter Arzneimittel für neurologische Erkrankungen, Diabetes und Krebs erheblich beschleunigen wird.

Abbildung 2. Schema der Funktionen von DGKs im Gehirn (Shirai, Y.; Saito, N. 2014)