DAGK

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Einführung

Diacylglycerolkinase (DGK) ist ein Enzym, das Diacylglycerol (DG) phosphoryliert, um Phosphatidinsäure (PA) zu produzieren. Wie wir alle wissen, sind DG und PA beide sehr wichtige Signalmoleküle. DG ist an der Regulierung der Aktivität einer Vielzahl von Proteinen beteiligt, einschließlich Chimerinen, Proteinkinase C (PKC), Unc-13 und so weiter. PA kann auch bestimmte Enzyme aktivieren, einschließlich Phosphatidylinositol 4-Phosphat 5-Kinase und atypische Isoformen von PKC. Daher wird DGK als ein Schlüsselenzym anerkannt, das verschiedene zelluläre Reaktionen reguliert und kontrolliert, indem es das Gleichgewicht zweier Lipidbotenstoffe reguliert. Bisher wurden zehn Subtypen von DGK kloniert und basierend auf ihren strukturellen Motiven in fünf Gruppen unterteilt. Alle DGKs haben zwei cysteinreiche Regionen (C1A- und C1B-Domänen) gefunden. Diese C1-Domänen der DGKs sind homolog zu den C1-Domänen von PKC, was die DG-abhängige Proteinkinase-Aktivität zeigt.

Alle DGKs haben eine katalytische Domäne in der C-terminalen Hälfte des Moleküls, die katalytischen Domänen der Typ II (δ, η und κ) DGKs sind durch eine Einfügung in zwei Teile unterteilt. Neben diesen Domänen haben verschiedene Gruppen auch unterschiedliche Strukturen. Typ I DGKs (DGKα, β und γ) haben eine Recoverin-Homologie (RVH) Domäne und ein EF-Hand-Motiv, das als Calciumionensensoren betrachtet wird. Typ II DGKs (DGKδ, η und κ) haben eine Pleckstrin-Homologie (PH) Domäne am N-Terminus und eine sterile α-Motiv (SAM) Domäne am C-Terminus. Typ III DGK, DGKϵ, enthält nur die C1-Domäne. Typ IV DGKs (DGK ζ und ι) haben eine myristoylierte alaninreiche Proteinkinase C Substratphosphorylierungsstelle ähnliche Region (MARCKS-Homologiedomäne) zwischen C1 und der katalytischen Domäne sowie eine C-terminale PDZ-Bindungsstelle. V-Typ DGK, DGKθ, hat eine Domäne, die reich an Prolin und Glycin ist, und eine PH-Domäne, die mit der Ras-verwandten Domäne überlappt.

Abbildung 1. Schematische Darstellung der DGKs mit den Phosphorylierungsstellen (Shirai, Y.; Saito, N. 2014)

Jeder Subtyp von DGK zeigt ein subtyp-spezifisches Gewebe-Expressionsmuster. Zum Beispiel ist DGKα in Oligodendrozyten lokalisiert, und DGKβ, γ, ϵ, ζ, ι und θ sind in Neuronen lokalisiert. Unter ihnen wird DGKβ im Hippocampus, dem Nucleus caudatus und der Großhirnrinde exprimiert, jedoch nicht im Kleinhirn, während DGKγ, θ und ζ im Kleinhirn exprimiert werden. DGKδ zeigt eine ubiquitäre Expression. DGKδ spielt eine Schlüsselrolle bei der Insulinresistenz bei Diabetes. DGKs werden in großen Mengen im Gehirn exprimiert, aber ihre neuronale Funktion ist lange Zeit unklar geblieben. Aufgrund ihrer enzymatischen Eigenschaften und neuronalen Funktionen wurden DGKs weitgehend in der Entwicklung von Medikamenten für neuronale Erkrankungen eingesetzt.  

Tabelle 1. Eigenschaften der Säugetier-DGK-Subtypen (Shirai, Y.; Saito, N. 2014)

Perspektive

DGKs könnten an der Bildung von Dendriten beteiligt sein und helfen, die Gehirnfunktion zu verbessern, indem sie Membranlipide und Protein-Protein-Interaktionen steuern, was zu höheren Gehirnfunktionen einschließlich Gedächtnis und Emotionen beiträgt.  Studien haben gezeigt, dass mTOR und cPKC, die durch PA und DG aktiviert werden, an der durch DGKβ induzierten Neuritogenese und Verzweigung beteiligt sind. Andererseits könnte es auch unbekannte Mechanismen wie kinase-unabhängige Wege geben. Zum Beispiel haben aktuelle Studien gezeigt, dass es kinase-unabhängige Wege in der durch DGKβ induzierten Neuritogenese und Verzweigung gibt.

Aufgrund ihrer wichtigen Funktionen können einige DGKs Ziele für die Behandlung von neuronalen Erkrankungen (einschließlich Anfällen, Gedächtnisverlust und Stimmungserkrankungen) werden, aber es gibt noch keine genaueren Experimente, um diese Medikamente für neuronale Erkrankungen zu überprüfen. Noch wichtiger ist, dass es sehr notwendig ist, subtyp-spezifische Inhibitoren und/oder Aktivatoren jedes DGK-Subtyps zu finden, da DGKs eine signifikante Subtyp-Spezifität und zahlreiche physiologische Funktionen aufweisen. Kürzlich haben Sakane et al. eine neue Hochdurchsatzmethode zum Screening entwickelt. DGKs sind nicht nur an neuronalen Erkrankungen beteiligt, sondern auch an anderen Erkrankungen, einschließlich Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, usw. Darüber hinaus wurde kürzlich über die Beziehung zwischen Krebs und DGKs berichtet. Diese Fakten deuten darauf hin, dass DGKs Ziele für verschiedene Krankheiten werden können, und die Forschung zu DGK-subtyp-spezifischen Inhibitoren und/oder Aktivatoren wird die Entwicklung von Medikamenten, die auf DGKs für neuronale Erkrankungen, Diabetes und Krebs abzielen, erheblich beschleunigen.

Abbildung 2. Ein Schema der Funktionen von DGKs im Gehirn (Shirai, Y.; Saito, N. 2014)