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Faktor XII

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Offizieller vollständiger Name
Faktor XII
Hintergrund
Faktor XII (XII) (Hageman-Faktor) ist ein Einzelketten-Glykoprotein-Zymogen (Mr=78.000), das in Plasma mit einer Konzentration von 40 µg/ml zirkuliert. Die reziproke Aktivierung von XII zu dem aktiven Serinprotease-Faktor XIIa (XIIa) durch Kallikrein ist zentral für den Beginn des intrinsischen Gerinnungswegs. Oberflächengebundenes α-XIIa aktiviert wiederum Faktor XI zu XIa. Die sekundäre Spaltung von α-XIIa durch Kallikrein ergibt β-XIIa, das die Aktivierung von Kallikrein, Faktor VII und der klassischen Komplementkaskade in der Lösungsphase katalysiert. Die Fähigkeit einer Vielzahl von negativ geladenen Substanzen, sowohl physiologischen als auch nicht-physiologischen, die XII-Aktivierung und damit den Beginn des intrinsischen Weges zu fördern, hat zu dem Pseudonym "Kontaktaktivierung" geführt. Die Bindung an anionische Oberflächen induziert eine konformationale Änderung, die das XII-Zymogen anfälliger für die Spaltung durch verschiedene Proteasen macht. Es ist unwahrscheinlich, dass die Bindung an negativ geladene Oberflächen allein ausreicht, um XII zu aktivieren, da hochreine Präparationen von XII und Plasma, das an Prekallikrein und hochmolekularem Kininogen fehlt, diese "Autokatalyse" nicht durchlaufen. Eine einzelne Spaltung durch Kallikrein an R353-Val354 von XII ergibt α-XIIa, ein 2-Ketten-Protease (Mr=80.000), die durch Disulfidbrücken zusammengehalten wird. Die COOH-terminale leichte Kette (Mr=28.000) enthält die katalytische Triade (His-40, Asp-89, Ser-191), während die NH2-terminale schwere Kette (Mr=52.000) den anionischen Oberflächenbindungsanteil des Moleküls enthält. Eine sekundäre Spaltung von α-XIIa durch Kallikrein außerhalb der Disulfidbrücke ergibt β-XIIa (XIIf, BHFa, HFf, Hageman-Faktor-Fragmente) (Mr=28.000), das nicht mehr an anionische Oberflächen bindet. β-XIIa kann Prekallikrein aktivieren, hat jedoch eine geringe prokoagulatorische Aktivität. Mehrere andere geringfügige Zwischenformen von XIIa sind in der obigen Abbildung angegeben. Inhibitoren von XIIa sind C1-INH, α2-Antiplasmin, α2-Makroglobulin und Antithrombin III. Bei physiologischen Konzentrationen beträgt die relative Wirksamkeit dieser Inhibitoren 91 : 4,5 : 3 : 1,5. Das Verhältnis von C1-INH zu XII wurde mit der "Kaltaktivierung" von Faktor VII und der Umwandlung von Prorenin zu Renin bei der Lagerung von Plasma in Verbindung gebracht. Der menschliche Faktor XII wird aus frisch gefrorenem Plasma durch immunaffine Chromatographie gewonnen und in 50% Glycerin zur Lagerung bei -20 °C bereitgestellt.
Synonyme
Humaner Faktor XII; Faktor XII
Katalog Produktname EG-Nr. CAS-Nr. Quelle Preis
CZY-009 Humaner Faktor XII 9001-30-3 Mensch Anfrage

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Faktor XII, ein entscheidender Akteur im komplexen Netzwerk der Blutgerinnungskaskaden, gilt seit langem als ein mysteriöses Enzym mit tiefgreifenden Auswirkungen auf die Hämostase, Thrombose und darüber hinaus. Das Eintauchen in die Tiefen von Faktor XII enthüllt ein komplexes Zusammenspiel von Struktur, Funktionen, Mechanismen, Regulationen, vielfältigen Anwendungen und dem transformativen Potenzial, das es für medizinische Fortschritte birgt.

Struktur

Faktor XII, auch bekannt als Hageman-Faktor, tritt als Zymogen auf – ein Vorläufer, der auf Aktivierung im Blutgerinnungsweg wartet. Strukturell besteht Faktor XII aus mehreren Domänen, darunter:

  • Fibronectin Typ II Domäne: Erleichtert Interaktionen mit anderen Gerinnungsfaktoren und zellulären Komponenten.
  • Katalytische Domäne: Ermöglicht enzymatische Funktionen, die entscheidend für den Beginn der intrinsischen Gerinnungskaskade sind.
  • Apple-3 Domäne: Beteiligt an Protein-Protein-Interaktionen und der Modulation der Faktor XII-Aktivität.

Funktion

Faktor XII orchestriert eine Vielzahl von Funktionen, die zentral für die Regulierung der Hämostase und Thrombose sind, einschließlich:

  • Initiation der Gerinnungskaskade: Die Aktivierung von Faktor XII setzt den intrinsischen Weg in Gang, was zur Bildung von Fibrin-Gerinnseln führt.
  • Entzündungsreaktionen: Faktor XII löst die Kinin-Generation aus, die Entzündungs- und Vasodilatationsprozesse fördert.
  • Regulation der Fibrinolyse: Modulation der fibrinolytischen Aktivitäten durch Interaktionen mit Plasminogen und anderen gerinnselauflösenden Faktoren.

Mechanismus

Die Aktivierung von Faktor XII ist ein komplexer Prozess, der mehrere Schritte umfasst. Bei der Bindung an eine negativ geladene Oberfläche durchläuft Faktor XII eine konformationale Änderung, die seine aktive Stelle freilegt. Dies ermöglicht die Spaltung der Peptidbindung zwischen Arginin-353 und Lysin-354 innerhalb der katalytischen Domäne, was zur Bildung von aktiviertem Faktor XII (Faktor XIIa) führt. Faktor XIIa initiiert dann eine Reihe von proteolytischen Reaktionen, die in der Bildung eines Fibrin-Gerinnsels gipfeln.

Regulation

Die Aktivierung von Faktor XII wird streng reguliert, um übermäßige Gerinnselbildung zu verhindern und das hämostatische Gleichgewicht aufrechtzuerhalten. Mehrere endogene Inhibitoren, wie C1-Esterase-Inhibitor und Alpha-2-Makroglobulin, können Faktor XIIa inaktivieren und eine unkontrollierte Gerinnung verhindern. Darüber hinaus wird die Faktor XII-Aktivität durch verschiedene physiologische Faktoren, einschließlich pH, Temperatur und divalente Kationen, moduliert. Eine Dysregulation der Faktor XII-Aktivität wurde mit der Pathogenese thrombotischer Erkrankungen, wie tiefer Venenthrombose und Lungenembolie, in Verbindung gebracht.

Anwendungen

Neben seiner Rolle in der Hämostase wurde Faktor XII mit verschiedenen pathologischen Zuständen in Verbindung gebracht, einschließlich Entzündung und Ischämie-Reperfusionsschaden. Jüngste Studien haben gezeigt, dass Faktor XII die Immunantwort modulieren und zur Entwicklung entzündlicher Erkrankungen, wie rheumatoider Arthritis und Atherosklerose, beitragen kann. Die gezielte Hemmung der Faktor XII-Aktivität mit spezifischen Inhibitoren könnte neue therapeutische Möglichkeiten für die Behandlung dieser Erkrankungen bieten.

Klinische Bedeutung von Faktor XII

Die klinische Bedeutung von Faktor XII geht über seine kanonische Rolle in der Hämostase hinaus und umfasst Implikationen bei thrombotischen Erkrankungen, Entzündungen und vaskulären Pathologien. Eine Dysregulation der Faktor XII-Aktivität wurde mit thromboembolischen Ereignissen, hereditärem Angioödem und entzündlichen Erkrankungen in Verbindung gebracht, was die Bedeutung des Verständnisses seiner molekularen Feinheiten im Kontext der Krankheitsentstehung und therapeutischen Interventionen unterstreicht.

Schlussfolgerung

Faktor XII ist ein multifunktionales Enzym mit Schlüsselrollen im intrinsischen Weg der Blutgerinnung und der Regulation entzündlicher Reaktionen. Seine komplexe Struktur und der Aktivierungsmechanismus machen es zu einem faszinierenden Ziel für therapeutische Interventionen in verschiedenen Krankheitsprozessen. Weitere Forschungen sind erforderlich, um die genauen Mechanismen zu erhellen, durch die Faktor XII pathologische Wege beeinflusst, und um neuartige Strategien zur Modulation seiner Aktivität zu entwickeln. Durch das Verständnis der Biologie von Faktor XII können wir neue Einblicke in Hämostase und Entzündung gewinnen und den Weg für innovative Behandlungen einer Vielzahl von menschlichen Krankheiten ebnen.

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