Protein C

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Einleitung

Das Protein‑C‑System steuert die Blutgerinnung durch Regulation von Faktor VIIIa (FVIIIa) und Faktor Va (FVa), die als Kofaktoren für die Aktivierung von Faktor X bzw. Prothrombin fungieren. Das Vitamin‑K‑abhängige Protein C, eine Schlüsselkomponente dieses Systems, zirkuliert im Blut als Zymogen einer antikoagulatorischen Serinprotease und wird an der Oberfläche endothelialer Zellen durch Thrombin effizient aktiviert. Protein C wird zudem durch den endothelialen Protein‑C‑Rezeptor (EPCR) stimuliert und aktiviert. Aktiviertes Protein C (APC) und sein Kofaktor Protein S hemmen die Gerinnung, indem sie FVIIIa und FVa auf der Oberfläche von Phospholipidmembranen proteolytisch abbauen. Für den Abbau von FVIIIa durch APC sind Protein S und intakter FV erforderlich. Neben ihren ausgeprägten antikoagulatorischen Eigenschaften besitzen APC auch antiinflammatorische und antiapoptotische Funktionen, die wesentlich mit der Bindung von APC an EPCR und der Spaltung des proteaseaktivierten Rezeptors 1 (PAR‑1) zusammenhängen. Das Protein‑C‑System ist physiologisch essenziell; genetische Defekte, die dieses System betreffen, zählen zu den häufigsten Risikofaktoren für venöse Thrombosen. Die Proteine des Protein‑C‑Systems bestehen aus mehreren Domänen, und für mehrere Proteine liegen strukturelle Informationen vor. Die bislang ungeklärten Aspekte des Protein‑C‑Systems werden schrittweise aufgeklärt und liefern neue Einblicke in dieses komplexe Molekül auf atomarer Ebene.

Aktivierung von Protein C an der Oberfläche endothelialer Zellen

Protein C besteht aus vier Domänen: einer γ‑Carboxyglutaminsäure‑(Gla‑)reichen Domäne, zwei epidermalen Wachstumsfaktor‑(EGF‑)ähnlichen Domänen, einem kurzen Aktivierungspeptid und einer Serinprotease‑Domäne (SP) (Abbildung 1).

Abbildung 1. Schematische Darstellung der Blutgerinnung und des antikoagulatorischen Protein‑C‑Systems (Dahlbäck, B.; Villoutreix, B.O. 2005)

Die Bindung der Gla‑Reste an Calcium ist für die korrekte Faltung dieser Domäne wichtig. Die Gla‑Domäne von Protein C/APC bindet an Phospholipidmembranen und interagiert mit EPCR; beides ist für die physiologische Funktion von Protein C essenziell (Abbildungen 1 und 2). Das gesamte vaskuläre Endothel exprimiert Thrombomodulin (TM), insbesondere in den Kapillaren. Hohe TM‑Konzentrationen in den Kapillaren stellen sicher, dass Thrombin an TM bindet; bei dieser Bindung gehen die prokoagulatorischen Eigenschaften von Thrombin verloren, da TM das für Thrombin wichtige Exosit I besetzt und dadurch die Interaktion mit anderen thrombinbindenden Proteinen blockiert. TM ist ein Typ‑I‑Membranprotein und umfasst eine N‑terminale Typ‑C‑Lektin‑Domäne, gefolgt von sechs EGF‑ähnlichen Domänen, einer Ser/Thr‑reichen Region mit einer Chondroitinsulfat‑Seitenkette, einem Transmembranabschnitt sowie einem kurzen zytoplasmatischen Schwanz. An TM gebundenes Thrombin wird durch Antithrombin (AT) und Protein‑C‑Inhibitoren stark gehemmt. TM wirkt somit als Aktivator, der Thrombin in Richtung Protein‑C‑Aktivierung umprogrammiert und zugleich die Thrombininhibition beschleunigt.

Abbildung 2. Gesamtansicht des EPCR‑Protein‑C‑T‑TM‑Komplexes (Dahlbäck, B.; Villoutreix, B.O. 2005)

Protein S beeinflusst das Komplementsystem und die Phagozytose apoptotischer Zellen

Protein S ist ein Vitamin‑K‑abhängiges Protein, das in seiner dreidimensionalen Struktur eine N‑terminale, phospholipidbindende Gla‑Domäne, eine thrombinempfindliche Region, vier EGF‑ähnliche Domänen sowie zwei Laminin‑G‑Typ‑(LamG‑)Domänen enthält (Abbildung 3). Protein S besitzt eine hohe Affinität zu Phospholipidmembranen und bildet mit APC einen membrangebundenen Komplex. Die Domänen von Protein S sind für die Interaktion mit APC bedeutsam. Es wurde vorgeschlagen, dass die Interaktion von APC und Protein S den Abstand zwischen dem aktiven Zentrum von APC und der Phospholipidmembran verringern kann, was für die korrekte Lokalisation der Spaltstelle wichtig sein könnte.

Abbildung 3. Protein S und der Protein‑S‑C4BP‑Komplex (Dahlbäck, B.; Villoutreix, B.O. 2005)

Antiinflammatorische und antiapoptotische Effekte des Protein‑C‑Signalwegs

Neben ihrer antikoagulatorischen Wirkung haben Komponenten des Protein‑C‑Systems weitere biologische Effekte. Studien haben gezeigt, dass Protein C und APC die Adhäsion von Neutrophilen an die Oberfläche endothelialer Zellen sowie die Transmigration von Neutrophilen direkt hemmen können. Die Lektin‑Domäne von TM besitzt direkte antiinflammatorische Eigenschaften; Untersuchungen an Mäusen mit selektivem Defizit der TM‑Lektin‑Domäne zeigten, dass diese Domäne die Leukozytenadhäsion und Extravasation reduziert. Sowohl Protein S als auch der Protein‑S‑C4BP‑Komplex weisen ausgeprägte antiinflammatorische Eigenschaften auf. C4BP wirkt als potenter Regulator des Komplementsystems, und es wird angenommen, dass der Protein‑S‑C4BP‑Komplex an Phospholipidmembranen lokalisiert, beispielsweise auf apoptotischen Zellen. APC besitzen zudem direkte antiinflammatorische und antiapoptotische Eigenschaften auf einer Vielzahl von Zelltypen in vivo und in vitro. Diese Eigenschaften werden sowohl durch die Präsenz von EPCR und dem proteaseaktivierten Rezeptor 1 (PAR‑1) in der Membran als auch durch die proteolytische Spaltung von PAR‑1 beeinflusst (Abbildung 4).

Abbildung 4. An EPCR gebundenes APC aktiviert PAR‑1 (Dahlbäck, B.; Villoutreix, B.O. 2005)