Protein C

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Einführung

Das Protein-C-System steuert die Blutgerinnung, indem es Faktor VIIIa (FVIIIa) und Faktor Va (FVa) reguliert, die Cofaktoren für die Aktivierung von Faktor X und Prothrombin sind. Das vitamin K-abhängige Protein C, ein Schlüsselbestandteil dieses Systems, zirkuliert im Blut als Zymogen für eine antikoagulative Serinprotease und wird effizient durch Thrombin an der Oberfläche von Endothelzellen aktiviert. Protein C wird weiter durch den Endothelin-C-Rezeptor (EPCR) stimuliert und aktiviert. Aktiviertes Protein C (APC) und sein Cofaktor Protein S hemmen die Gerinnung, indem sie FVIIIa und FVa an der Oberfläche von Phospholipidmembranen abbauen. Protein S und intaktes FV sind notwendig, damit APC FVIIIa abbauen kann. APCs haben neben ihren hervorragenden antikoagulativen Eigenschaften auch entzündungshemmende und anti-apoptotische Funktionen, die eine wichtige Rolle bei der Bindung von APCs an EPCR und der Spaltung des protease-aktivierten Rezeptors 1 (PAR-1) spielen. Das Protein-C-System ist physiologisch essentiell, und genetische Defekte, die das System betreffen, sind die häufigsten Risikofaktoren für venöse Thrombosen. Die Proteine des Protein-C-Systems bestehen aus mehreren Domänen, und für mehrere Proteine wurden strukturelle Informationen gewonnen. Die Geheimnisse des Protein-C-Systems werden allmählich gelöst, was uns neue Einblicke in dieses komplexe Molekül auf atomarer Ebene gibt.

Aktivierung von Protein C an der Oberfläche von Endothelzellen

Protein C besteht aus vier Domänen, einer γ-Carboxyglutaminsäurerest (Gla)-reichen Domäne, zwei epidermalen Wachstumsfaktor (EGF)-ähnlichen Domänen, einem kurzen Aktivierungspeptid und einer Serinprotease-Domäne (SP) (Abbildung 1).

Abbildung 1. Schematische Darstellung der Blutgerinnung und des Protein-C-Antikoagulansystems (Dahlbäck, B.; Villoutreix, B.O. 2005)

Die Bindung von Gla-Resten an Calcium ist wichtig für die richtige Faltung dieser Domäne. Die Gla-Domäne von Protein C/APC bindet und interagiert mit Phospholipidmembranen und EPCR, die beide für die physiologische Funktion von Protein C unerlässlich sind (Abbildungen 1 und 2). Endothelien aller Blutgefäße enthalten TM, insbesondere in den Kapillaren. Hohe Konzentrationen von TM in den Kapillaren stellen sicher, dass Thrombin an TM bindet, und die prokoagulativen Eigenschaften von Thrombin gehen bei der Bindung an TM verloren, da TM die Exosites I besetzt, die für Thrombin wichtig sind, und somit seine Interaktionen mit anderen Thrombin-bindenden Proteinen blockiert. TM ist ein Typ-I-Membranprotein, das aus einer N-terminalen Typ-C-Lektindomäne besteht, gefolgt von 6 EGF-ähnlichen Domänen, einer Ser/Thr-reichen Region mit einer Chondroitinsulfat-Seitenkette, einem transmembranen Abschnitt und einem kurzen zytoplasmatischen Schwanz. Thrombin, das an TM gebunden ist, wird stark durch Antithrombin (AT) und Protein-C-Inhibitoren gehemmt. Somit ist TM ein Aktivator, der Thrombin in Protein C umwandelt und die Hemmung von Thrombin beschleunigt.

Abbildung 2. Gesamtansicht des EPCR-Protein C-T-TM-Komplexes (Dahlbäck, B.; Villoutreix, B.O. 2005)

Protein S beeinflusst das Komplementsystem und die Phagozytose apoptotischer Zellen

Protein S ist ein vitamin K-abhängiges Protein, das eine N-terminale Phospholipid-bindende Gla-Domäne, eine thrombinempfindliche Region, 4 EGF-ähnliche Domänen und 2 Laminin-G-Typ (LamG)-Domänen in seiner dreidimensionalen Struktur enthält (Abbildung 3). Protein S hat eine hohe Affinität zu Phospholipidmembranen und bildet einen membrangebundenen Komplex mit APC. Die Domänen von Protein S sind wichtig für die Interaktion mit APC. Es wurde vorgeschlagen, dass die Interaktion von APC und Protein S den Abstand zwischen der aktiven Stelle von APC und der Phospholipidmembran verringern kann, was für die richtige Lokalisierung der Spaltstelle wichtig sein könnte.

Abbildung 3. Protein S und der Protein S-C4BP-Komplex (Dahlbäck, B.; Villoutreix, B.O. 2005)

Entzündungshemmende und anti-apoptotische Effekte des Protein-C-Wegs

Neben der Funktion als Antikoagulanzien haben die Komponenten im Protein-C-System auch andere biologische Effekte. Studien haben gezeigt, dass Protein C und APC direkt die Adhäsion von Neutrophilen an die Oberfläche von Endothelzellen und die Transmigration von Neutrophilen hemmen können. Die Lektindomäne von TM hat direkte entzündungshemmende Eigenschaften, und Studien an Mäusen mit einem selektiven Mangel an der TM-Lektindomäne haben gezeigt, dass diese Domäne die Adhäsion und Extravasation von Leukozyten reduziert. Sowohl Protein S als auch der Protein S-C4BP-Komplex haben hervorragende entzündungshemmende Eigenschaften. C4BP wirkt als potenter Regulator des Komplementsystems, und der Protein S-C4BP-Komplex wird angenommen, dass er sich an Phospholipidmembranen lokalisiert, beispielsweise an apoptotischen Zellen. APCs haben auch direkte entzündungshemmende und anti-apoptotische Eigenschaften auf eine Vielzahl von Zelltypen in vivo und in vitro. Diese Eigenschaften werden sowohl durch die Anwesenheit von EPCR und dem protease-aktivierten Rezeptor 1 (PAR-1) in der Membran als auch durch die proteolytische Spaltung von PAR-1 beeinflusst (Abbildung 4).

Abbildung 4. APC, das an EPCR gebunden ist, aktiviert PAR-1 (Dahlbäck, B.; Villoutreix, B.O. 2005)