10058-F4

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Katalog-Nr.

CEI-0895

Beschreibung

10058-F4 ist ein c-Myc-Inhibitor, der spezifisch die c-Myc-Max-Interaktion hemmt und die Transaktivierung der c-Myc-Zielgenexpression verhindert.

CAS-Nr.

403811-55-2

Molekulargewicht

249,35

Lagerung

2 Jahre -20 Grad Celsius Pulver; 2 Wochen 4 Grad Celsius in DMSO; 6 Monate -80 Grad Celsius in DMSO.

Targets

c-Myc

Molekularformel

C12H11NOS2

Chemischer Name

4-Thiazolidinone, 5-[(4-Ethylphenyl)methylen]-2-thioxo

Löslichkeit

DMSO 50 mg/mL; Wasser <1 mg/mL; Ethanol <1 mg/mL

In vitro

10058-F4 hemmt das Wachstum von leukämischen Zellen und die Dimerisierung von Myc und Max. 10058-F4 induziert einen Zellzyklus-Stillstand und Apoptose von AML-Zellen. 10058-F4 hält AML-Zellen in der G0/G1-Phase auf, reguliert die c-Myc-Expression herunter und reguliert die CDK-Inhibitoren p21 und p27 hoch. In der Zwischenzeit induziert 10058-F4 Apoptose durch Aktivierung des mitochondrialen Weges, was durch die Herunterregulierung von Bcl-2, die Hochregulierung von Bax, die Freisetzung von zytoplasmatischem Cytochrom C und die Spaltung von Caspase 3, 7 und 9 gezeigt wird. Darüber hinaus induziert 10058-F4 auch myeloide Differenzierung, möglicherweise durch Aktivierung mehrerer Transkriptionsfaktoren. Ähnlich konnten auch Apoptose und Differenzierung, die durch 10058-F4 induziert wurden, in primären AML-Zellen beobachtet werden. 10058-F4 verringert die c-Myc-Proteinspiegel, hemmt die Proliferation von HepG2-Zellen wahrscheinlich durch Hochregulierung des cyclinabhängigen Kinase (cdk) Inhibitors p21WAF1 und senkt die intrazellulären Spiegel von [alpha]-Fetoprotein (AFP). Die Behandlung mit 10058-F4 reguliert auch die menschliche Telomerase-Rückwärts-Transkriptase (hTERT) auf transkriptioneller Ebene herunter. Neben der Hemmung der Proliferation von HepG2-Zellen erhöht 10058-F4 die Empfindlichkeit gegenüber konventionellen chemotherapeutischen Mitteln, Doxorubicin, 5-Fluorouracil (5-FU) und Cisplatin.

In vivo

Die Spitzenplasma-Konzentrationen von 10058-F4 von etwa 300 μM werden nach 5 Minuten erreicht und fallen nach einer einzelnen i.v.-Dosis bei 360 Minuten unter die Nachweisgrenze. Die Daten zur Plasma-Konzentration im Vergleich zur Zeit werden am besten durch ein zwei-Kompartiment, offenes, lineares Modell approximiert. Die höchsten Gewebekonzentrationen von 10058-F4 finden sich in Fett, Lunge, Leber und Niere. Die Spitzenkonzentrationen von 10058-F4 im Tumor sind mindestens zehnmal niedriger als die Spitzenplasma-Konzentrationen. Acht Metaboliten von 10058-F4 werden im Plasma, in der Leber und in der Niere identifiziert. Die terminale Halbwertszeit von 10058-F4 beträgt etwa 1 Stunde, und das Verteilungsvolumen liegt bei >200 ml/kg. Nach der i.v.-Behandlung von Mäusen mit entweder 20 oder 30 mg/kg 10058-F4 ist kein signifikanter Hemmungsnachweis des Tumorwachstums zu sehen.

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