AMG 900

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Katalog-Nr.

CEI-0948

Beschreibung

AMG 900 ist ein potenter und hochselektiver Pan-Aurora-Kinase-Inhibitor für Aurora A/B/C mit einer IC50 von 5 nM/4 nM/1 nM. Es ist >10-fach selektiver für Aurora-Kinasen als p38α, Tyk2, JNK2, Met und Tie2. Phase 1.

CAS-Nr.

945595-80-2

Molekulargewicht

503,58

Lagerung

2 Jahre -20 Grad Celsius Pulver; 2 Wochen 4 Grad Celsius in DMSO; 6 Monate -80 Grad Celsius in DMSO.

Targets

Aurora A, Aurora B, Aurora C, p38α

IC50

5 nM; 4 nM; 1 nM; 53 nM

Molekularformel

C28H21N7OS

Chemischer Name

N-(4-(3-(2-Aminopyrimidin-4-yl)pyridin-2-yloxy)phenyl)-4-(4-Methylthiophen-2-yl)phthalazin-1-amin

Löslichkeit

DMSO 100 mg/mL; Wasser <1 mg/mL; Ethanol <1 mg/mL

In vitro

AMG 900 ist eine neuartige Klasse von ATP-kompetitiven Phthalazinamin-Kleinmolekül-Inhibitoren der Aurora-Kinasen. In HeLa-Zellen hemmt AMG 900 die Autophosphorylierung von Aurora-A und -B sowie die Phosphorylierung von Histon H3 an Ser, einem proximalen Substrat von Aurora-B. Die vorherrschende zelluläre Reaktion von Tumorzellen auf die Behandlung mit AMG 900 ist eine abgebrochene Zellteilung ohne eine verlängerte mitotische Arrest, was letztendlich zum Zelltod führt. AMG 900 hemmt die Proliferation von 26 Tumorzelllinien, einschließlich Zelllinien, die resistent gegen das antimitotische Medikament Paclitaxel und gegen andere Aurora-Kinase-Inhibitoren (AZD1152, MK-0457 und PHA-739358) sind, bei niedrigen nanomolaren Konzentrationen (etwa 2-3 nM). Darüber hinaus ist AMG 900 in einer AZD1152-resistenten HCT116-Variantenzelllinie aktiv, die eine Aurora-B-Mutation (W221L) aufweist.

In vivo

Die orale Verabreichung von AMG 900 blockiert die Phosphorylierung von Histon H3 in einer dosisabhängigen Weise und hemmt signifikant das Wachstum von HCT116-Tumor-Xenografts. AMG 900 ist in mehreren Xenograft-Modellen breit aktiv, einschließlich 3 multidrugresistenter Xenograft-Modelle, die 5 Tumorarten repräsentieren. AMG 900 weist eine niedrige bis moderate Clearance und ein kleines Verteilungsvolumen auf. Die terminale Eliminationshalbwertszeit lag zwischen 0,6 und 2,4 Stunden. AMG 900 wird bei nüchternen Tieren gut resorbiert, mit einer oralen Bioverfügbarkeit von 31 % bis 107 %. Die Nahrungsaufnahme hat einen Einfluss auf die Rate (Ratten) oder das Ausmaß (Hunde) der oralen Absorption von AMG 900. Die Clearance und das Verteilungsvolumen im steady state beim Menschen werden voraussichtlich 27,3 mL/h/kg bzw. 93,9 mL/kg betragen. AMG 900 weist akzeptable PK-Eigenschaften in präklinischen Spezies auf und es wird vorhergesagt, dass es eine niedrige Clearance beim Menschen hat.

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