AZD3463

CEI-0871

AZD-3463 ist ein neuartiger Inhibitor von ALK mit einer IC50 von 22 nM.

1356962-20-3

448,95

2 Jahre -20 Grad Celsius Pulver; 2 Wochen 4 Grad Celsius in DMSO; 6 Monate -80 Grad Celsius in DMSO.

ALK

0,22 nM

C24H25ClN6O

2-Pyrimidinamin, N-[4-(4-Amino-1-piperidinyl)-2-methoxyphenyl]-5-chloro-4-(1H-indol-3-yl)-

DMSO 24 mg/mL; Wasser <1 mg/mL; Ethanol <1 mg/mL

AZD-3463 hemmt ALK mit einem Ki-Wert von 0,75 nM. AZD-3463 behält eine gute Aktivität gegen eine Reihe von klinisch relevanten crizotinib-resistenten Mutationen, einschließlich der Gatekeeper-Mutante L1196M, wo eine äquivalente Potenz zu wildtypischem ALK in vitro in EML4-ALK-haltigen Ba/F3-Zelllinien beobachtet wird. AZD3463 ist wirksam in ALK-gesteuerten präklinischen Modellen und in einer Vielzahl von crizotinib-resistenten Modellen. AZD3463 hemmt ALK in Zellen, wie durch seine Fähigkeit gezeigt wird, die ALK-Autophosphorylierung in Tumorzelllinien mit ALK-Fusionen, einschließlich DEL (ALCL NPM-ALK), H3122 (NSCLC EML4-ALK) und H2228 (NSCLC EML4-ALK), zu verringern. Die Hemmung von ALK ist mit Störungen in der nachgeschalteten Signalübertragung verbunden, einschließlich der ERK-, AKT- und STAT3-Signalwege, was zu einer bevorzugten Hemmung der Proliferation in den ALK-Fusionshaltigen Zelllinien in vitro führt. AZD3463 behält eine gute Aktivität gegen eine Reihe von klinisch relevanten crizotinib-resistenten Mutationen, einschließlich der Gatekeeper-Mutante L1196M, wo eine äquivalente Potenz zu wildtypischem ALK in vitro und in vivo in EML4-ALK-haltigen BAF3-Zelllinien beobachtet wird. Um die potenzielle Fähigkeit von AZD3463 zur Überwindung zusätzlicher Resistenzmechanismen weiter zu bewerten, wird die antiproliferative Aktivität in mehreren crizotinib-resistenten Zelllinien, die unabhängig in vitro aus H3122-Zellen abgeleitet wurden, sowie in einem patientenabgeleiteten crizotinib-relapsierten Modell bewertet. Diese resistenten Zelllinien enthalten mehrere Resistenzmechanismen, einschließlich der L1196M-Gatekeeper- und T115Ins-Mutationen, ALK-Amplifikation und/oder sekundäre Treiber, einschließlich EGFR und IGF1R. AZD3463 behält eine antiproliferative Potenz innerhalb von 4-fach der elterlichen H3122-Zellen für 10 von 12 dieser erworbenen Resistenzmodelle in vitro bei.

AZD-3463 hemmt dosisabhängig pALK in Tumor-Xenografts in vivo, was zu Stasis (H3122) oder Regression (DEL, H2228) des Tumorvolumens führt. AZD-3463 erreicht eine äquivalente Potenz gegenüber mutantem L1196M und wildtypischem ALK in vivo. AZD-3463 zeigt auch die Fähigkeit, dosisabhängig pALK in Xenograft-Tumoren in vivo zu hemmen, was zu Stasis (H3122) oder Regression (DEL, H2228) führt.