BAY 1000394

CEI-0858

BAY 1000394 ist ein oral bioverfügbarer pan-CDK-Inhibitor für CDK1/2/3/4/7/9 mit einer IC50 von 5-25 nM. Es hemmt auch potenziell Aurora A, Clk2, ARK5, FGFR1, Flt3 und JAK2/3. Phase 1/2.

1223498-69-8

430,44

2 Jahre -20 Grad Celsius Pulver; 2 Wochen 4 Grad Celsius in DMSO; 6 Monate -80 Grad Celsius in DMSO.

CDK1, CDK2, CDK4, CDK9, CDK7

7 nM; 9 nM; 11 nM; 5 nM; 25 nM

C18H21F3N4O3S

2-Butanol, 3-[[2-[[4-[[S(R)]-S-cyclopropylsulfonimidoyl]phenyl]amino]-5-(trifluoromethyl)-4-pyrimidinyl]oxy]-, (2R,3R)-

DMSO mg/mL; Wasser mg/mL; Ethanol mg/mL

BAY 1000394 hemmt die Kinaseaktivität der Zellzyklus-CDKs CDK1/Cyclin B, CDK2/Cyclin E und CDK4/Cyclin D mit IC50-Werten von 7, 9 und 11 nM. Die transkriptionalen CDKs CDK9/Cyclin T1 und CDK7/Cyclin H/MAT1 werden ebenfalls von BAY 1000394 in einem ähnlichen Bereich (5 und 25 nM) gehemmt, ebenso wie die anderen CDK-Familienmitglieder, was BAY 1000394 als einen pan-CDK-Inhibitor klassifiziert. BAY 1000394 hemmt gleichzeitig den Zellzyklusfortschritt und die RNA-Polymerase-II-vermittelte Genexpression. In einem Panel von 214 nicht-CDK Ser/Thr- und Tyr-Kinasen wurden 16 zusätzliche Kinasen gefunden, die von BAY 1000394 mit IC50-Werten unter 100 nM gehemmt werden. BAY 1000394 zeigt eine breite und einheitliche hemmende Aktivität auf die Proliferation von Krebszellen mit IC50-Werten zwischen 9 und 79 nM (Mittelwert 39 nM) für ein Panel von 40 menschlichen Lungen-Tumorzelllinien und IC50-Werten zwischen 6 und 84 nM (Mittelwert 37 nM) für ein Panel von 24 menschlichen Brusttumor- und immortalisierten Zelllinien. Innerhalb dieser Panels, die eine breite Palette genetischer Hintergründe (p53, pRB, K-Ras, PGP usw.) repräsentieren, konnte keine Zelllinie identifiziert werden, die gegenüber der Behandlung mit BAY 1000394 schlecht empfindlich ist. Die antiproliferative Aktivität von BAY 1000394 ist mit der Induktion des apoptotischen Zelltods assoziiert. Die Exposition von asynchron wachsenden HeLa-Zellen gegenüber BAY 1000394 für 24 Stunden reduziert den Anteil der Zellen mit 2N-Gehalt von 69 % auf 52 % im Vergleich zu mit Vehikel behandelten Zellen und erhöht stark den Anteil der Zellen mit weniger als 2N DNA-Gehalt von 1 % auf 16 %. Nur geringfügige Verschiebungen werden für Zellen in der S-, G2- oder M-Phase beobachtet.

BAY 1000394 zeigt eine potente Hemmung des Tumorwachstums bei Monobehandlung nach oraler Anwendung in verschiedenen Dosierungsschemata in abhängiger Weise von der Dosis, Aktivität in Modellen von behandlungsresistenten Tumoren und Wirksamkeit in aus Zelllinien abgeleiteten sowie in aus Patiententumoren abgeleiteten Modellen. BAY 1000394 (2 mg/kg) unterdrückt das Wachstum von HeLa-MaTu-Xenograft-Tumoren mit T/C-Werten von 0,03 und Anzeichen einer Tumorrückbildung. BAY 1000394 zeigt additive Wirksamkeit in Kombination mit Cisplatin. Die Zugabe von BAY 1000394 zu Cisplatin führt zu einer starken Hemmung des Tumorwachstums von NCI-H82 SCLC-Xenograft-Tumoren mit T/C-Werten von 0,01 (1,0 mg/kg BAY 1000394) und -0,02 (1,5 mg/kg BAY 1000394).