BMS 777607

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Katalog-Nr.

CEI-0831

Beschreibung

BMS-777607 ist ein Met-bezogenes Inhibitor für c-Met, Axl, Ron und Tyro3 mit einer IC50 von 3,9 nM, 1,1 nM, 1,8 nM und 4,3 nM, 40-fach selektiver für Met-bezogene Ziele im Vergleich zu Lck, VEGFR-2 und TrkA/B und mehr als 500-fach höhere Selektivität gegenüber allen anderen Rezeptor- und Nicht-Rezeptor-Kinasen. Phase 1/2.

CAS-Nr.

1025720-94-8

Molekulargewicht

512,89

Lagerung

2 Jahre -20 Grad Celsius Pulver; 2 Wochen 4 Grad Celsius in DMSO; 6 Monate -80 Grad Celsius in DMSO.

Targets

c-Met, Axl, Ron, Tyro3

IC50

3,9 nM; 1,1 nM; 1,8 nM; 4,3 nM

Molekularformel

C25H19ClF2N4O4

Chemischer Name

N-(4-(2-Amino-3-chloropyridin-4-yloxy)-3-fluorophenyl)-4-ethoxy-1-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxamid

Löslichkeit

DMSO 47 mg/mL; Wasser <1 mg/mL; Ethanol <1 mg/mL

In vitro

BMS-777607 ist ein selektiver ATP-kompetitiver Met-Kinase-Inhibitor, der die Autophosphorylierung von c-Met mit einem IC50 von 20 nM in GTL-16-Zelllysaten stark blockiert und eine selektive Hemmung der Proliferation in Met-gesteuerten Tumorzelllinien wie der GTL-16-Zelllinie, H1993 und U87 zeigt. BMS-777607 hemmt die durch den Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF) ausgelöste Autophosphorylierung von c-Met mit einem IC50 von <1 nM in PC-3- und DU145-Prostatakrebszellen. BMS 777607 hat wenig Einfluss auf das Tumorzellwachstum, zeigt jedoch eine hemmende Wirkung auf die HGF-induzierte Zellstreuung in PC-3- und DU145-Zellen, mit nahezu vollständiger Hemmung bei 0,5 μM. BMS 777607 unterdrückt auch die stimulierte Zellmigration und -invasion in einer dosisabhängigen Weise (IC50 < 0,1 μM) in beiden Zelllinien. Die Anwendung von BMS 777607 (~10 μM) auf die hochmetastatischen murinen KHT-Zellen für 2 Stunden beseitigt stark die basalen Werte der autophosphorylierten c-Met mit einem IC50 von 10 nM, ohne das gesamte c-Met zu beeinflussen, was zu einer dosisabhängigen Hemmung der Phosphorylierung von nachgeschalteten Signalmolekülen einschließlich ERK, Akt, p70S6K und S6 führt. Die Behandlung mit BMS-777607 (~1 μM) für 24 Stunden hemmt stark die Streuung, Beweglichkeit und Invasion der KHT-Zellen bei Dosen im nanomolaren Bereich, was mit der MET-Gen-Downregulierung übereinstimmt, und beeinflusst moderat die Zellproliferation und Koloniebildung.

In vivo

Die orale Verabreichung von BMS 777607 (6,25-50 mg/kg) reduziert signifikant die Tumorvolumina der GTL-16 menschlichen Tumor-Xenografts in athymischen Mäusen ohne beobachtete Toxizität. Die Verabreichung von BMS 777607 (25 mg/kg/Tag) verringert die Anzahl der KHT-Lungen-Tumorknötchen (28,3 %), verbessert die morphologische Blutung und beeinträchtigt signifikant den metastatischen Phänotyp bei 6-8 Wochen alten weiblichen C3H/HeJ-Mäusen, die mit rodentischen Fibrosarkom-KHT-Zellen injiziert wurden, ohne offensichtliche systemische Toxizität im Vergleich zur Kontrollbehandlung. Eine niedrige Dosis von BMS 777607 (10 mg/kg) bietet ebenfalls eine milde, aber nicht signifikante Hemmung der Lungenknotchenbildung im Vergleich zur Vehikelkontrolle.

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