BMS-754807

CEI-0827

BMS-754807 ist ein potenter und reversibler Inhibitor von IGF-1R/InsR mit einer IC50 von 1,8 nM/1,7 nM, weniger potent gegenüber Met, Aurora A/B, TrkA/B und Ron, und zeigt wenig Aktivität gegenüber Flt3, Lck, MK2, PKA, PKC usw. Phase 1/2.

1001350-96-4

461,49

2 Jahre -20 Grad Celsius Pulver; 2 Wochen 4 Grad Celsius in DMSO; 6 Monate -80 Grad Celsius in DMSO.

IGF-1R, IR, Met, TrkA, TrkB

1,8 nM; 1,7 nM; 5,6 nM; 7,4 nM; 4,1 nM

C23H24FN9O

(S)-1-(4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-yl)-N-(6-Fluoropyridin-3-yl)-2-methylpyrrolidin-2-carboxamid

DMSO mg/mL; Wasser mg/mL; Ethanol mg/mL

BMS-754807 hemmt effektiv das Wachstum einer breiten Palette von menschlichen Tumorzelllinien unterschiedlicher histologischer Ursprünge, einschließlich mesenchymaler (Ewing-Sarkom, Rhabdomyosarkom, Neuroblastom und Liposarkom), epithelialer (Brust, Lunge, Bauchspeicheldrüse, Dickdarm und Magen) und hämatopoetischer (multiples Myelom und Leukämie), die IC50-Werte reichen von 5 nM bis 365 nM für die empfindlichsten Zelllinien. BMS-754807 hemmt die Proliferation von IGF-1R-Sal-Zellen und RH41-Zellen mit IC50 von 7 nM und 5 nM. BMS-754807 hemmt die Phosphorylierung von IGF-1R in IGF-1R-Sal-Zellen, Rh41 und Geo mit IC50 von 13 nM, 6 nM und 21 nM. BMS-754807 hemmt die Phosphorylierung von Akt in IGF-1R-Sal-Zellen, Rh41 und Geo mit IC50 von 22 nM, 13 nM und 16 nM. BMS-754807 induziert eine größere Apoptose in Rh41-Zellen nach 24 Stunden, wie durch einen erhöhten sub-G1-Peak (23,1%) angezeigt, im Vergleich zur Kontrolle (2,4%). BMS-754807 hemmt die Phosphorylierung von IGF-1R (IC50 = 13 nM) und die nachgeschalteten Ziele Akt (IC50 = 22 nM) und MAPK (IC50 = 13 nM) in der IGF-Sal-Zelllinie mit IC50, die mit der antiproliferativen IC50 (7 nM) in dieser Zelllinie übereinstimmt. Die Kristallstruktur von BMS-754807, die mit der Kinase-Domäne von IGF-1R co-kristallisiert ist, zeigt, dass das Donor/Akzeptor/Donor-Wasserstoffbrücken-Triad mit Met1052 und Glu1050 innerhalb der Scharnierregion der Kinase besteht. BMS-754807 zeigt einen medianen EC50-Wert von 0,62 μM gegen 23 Zelllinien im pädiatrischen präklinischen Testprogramm (PPTP).

BMS-754807 (12,5 mg/kg, oral) hemmt die Phosphorylierung von IGF-1R in Tumoren und Serum bei IGF-1R-Sal Tumor tragenden Nacktmäusen. BMS-754807 hemmt das Tumorwachstum in einer ausgewählten Gruppe von epithelialen (IGF-1R-Sal, GEO und Colo205), hämatopoetischen (JJN3) und mesenchymalen (RD1 und Rh41) Xenograft-Tumormodellen mit einem TGI von 53% bis 115%. BMS-754807 (6,25 mg/kg) erreicht eine vollständige Hemmung des Tumorwachstums im transgen-abgeleiteten IGF-Sal Tumormausmodell mit korrelierter Hemmung von pIGF-1R und pAKT. Die Proteinbindung für BMS-754807 reicht von 98,5% im Mausplasma bis 95,9% im menschlichen Plasma. BMS-754807 führt zu einer Clearance von 113 (mL/min)/kg, 20 (mL/min)/kg, 3,5 (mL/min)/kg und 41 (mL/min)/kg. BMS-754807 (25 mg/kg) hemmt signifikant Tumoren in KT-5 (Wilms), KT-14 (rhabdoid), Rh28 (Rhabdomyosarkom) und OS-1 Xenograft-Mausmodellen.