Cabozantinib-Malat (XL184)

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Katalog-Nr.

CEI-0842

Beschreibung

Cabozantinib-Malat ist das Malat von Cabozantinib, einem potenten VEGFR2-Inhibitor mit einer IC50 von 0,035 nM und hemmt auch c-Met, Ret, Kit, Flt-1/3/4, Tie2 und AXL mit einer IC50 von 1,3 nM, 4 nM, 4,6 nM, 12 nM/11,3 nM/6 nM, 14,3 nM und 7 nM, jeweils.

CAS-Nr.

1140909-48-3

Molekulargewicht

635,59

Lagerung

2 Jahre -20 Grad Celsius Pulver; 2 Wochen 4 Grad Celsius in DMSO; 6 Monate -80 Grad Celsius in DMSO.

Targets

VEGFR2, c-Met, Ret, c-Kit, Flt-1/3/4, Tie2

IC50

0,035 nM; 1,3 nM; 4 nM; 4,6 nM; 12 nM/11,3 nM/6 nM; 14,3 nM

Molekularformel

C28H24FN3O5.C4H6O5

Chemischer Name

Butandisäure, 2-hydroxy-, (2S)-, Verbindung mit N-[4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl)oxy]phenyl]-N'-(4-fluorophenyl)-1,1-cyclopropandicarbonsäureamid (1:1)

Löslichkeit

DMSO 127 mg/mL; Wasser <1 mg/mL; Ethanol <1 mg/mL

In vitro

Cabozantinib hat eine schwache hemmende Aktivität gegen RON und PDGFRβ mit IC50 von 124 nM bzw. 234 nM und hat eine geringe Aktivität gegen FGFR1 mit IC50 von 5,294 μM. Cabozantinib in niedriger Konzentration (0,1-0,5 μM) reicht aus, um eine deutliche Hemmung der konstitutiven und induzierbaren Met-Phosphorylierung und der daraus resultierenden nachgeschalteten Signalübertragung in MPNST-Zellen zu induzieren und die HGF-induzierte Migration und Invasion von MPNST-Zellen zu hemmen. Cabozantinib induziert auch eine deutliche Hemmung der Met- und VEGFR2-Phosphorylierung in zytokin-stimulierten menschlichen Nabelschnurvenenendothelzellen (HUVECs). Obwohl Cabozantinib bei 0,1 μM keinen signifikanten Einfluss auf das Wachstum von MPNST-Zellen hat, hemmt Cabozantinib bei 5-10 μM das Wachstum von MPNST-Zellen signifikant.

In vivo

Die Behandlung mit Cabozantinib bei 30 mg/kg in RIP-Tag2-Mäusen mit spontanen Pankreasinseltumoren stört 83 % der Tumorvasculatur, reduziert Perizyten und leere Basalmembransäcke, verursacht weit verbreitete intratumorale Hypoxie und umfangreiche Apoptose der Tumorzellen und verlangsamt das Nachwachsen der Tumorvasculatur nach Absetzen des Medikaments, signifikant mehr im Vergleich zu XL999, das VEGFR blockiert, aber nicht c-Met, was nur zu einer Reduktion der Vaskularität um 43 % führt, was darauf hindeutet, dass die gleichzeitige Hemmung von VEGFR und anderen funktionell relevanten Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTK) die Hemmung der Angiogenese verstärkt. Cabozantinib verringert auch die Invasivität von Primärtumoren und reduziert Metastasen. Cabozantinib bei 30 mg/kg/Tag hebt das Wachstum und die Metastasen von menschlichen MPNST-Xenografts in SCID-Mäusen signifikant auf. Die Verabreichung von Cabozantinib induziert eine dosisabhängige Hemmung des Tumorwachstums in Brust-, Lungen- und Gliomtumormodellen, in Verbindung mit einer verringerten Proliferation von Tumor- und Endothelzellen sowie einer erhöhten Apoptose. Eine einzelne orale Dosis von Cabozantinib ist ausreichend, um eine anhaltende Hemmung des Tumorwachstums bei MDA-MB-231-Tumor tragenden Mäusen und C6-Tumor tragenden Ratten bei 100 mg/kg bzw. 10 mg/kg zu induzieren.

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