CEP-32496

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Katalog-Nr.

CEI-0850

Beschreibung

CEP-32496 ist ein hochwirksamer Inhibitor von BRAF(V600E/WT) und c-Raf mit einem Kd von 14 nM/36 nM und 39 nM, moderat wirksam gegen Abl-1, c-Kit, Ret, PDGFRβ und VEGFR2; unbedeutende Affinität zu MEK-1, MEK-2, ERK-1 und ERK-2. Phase 1/2.

CAS-Nr.

1188910-76-0

Molekulargewicht

517,46

Lagerung

2 Jahre -20 Grad Celsius Pulver; 2 Wochen 4 Grad Celsius in DMSO; 6 Monate -80 Grad Celsius in DMSO.

Targets

BRAF(V600E), BRAF(WT), c-Raf, Abl-1, CSF-1R

IC50

14 nM; 36 nM; 39 nM; 3 nM; 9 nM

Molekularformel

C24H22F3N5O5

Chemischer Name

Urea, N-[3-[(6,7-Dimethoxy-4-quinazolinyl)oxy]phenyl]-N-[5-(2,2,2-Trifluoro-1,1-dimethylethyl)-3-isoxazolyl]-

Löslichkeit

DMSO 9 mg/mL; Wasser <1 mg/mL; Ethanol <1 mg/mL

In vitro

CEP-32496 hemmt die Proliferation von A375-Zellen (BRAFV600E) mit einem EC50 von 78 nM. CEP-32496 zeigt eine empfindlichere zytotoxische Wirkung auf Tumorzelllinien (A375, SK-MEL-28, Colo-205, Colo-679 und HT-144), die mutiertes BRAF exprimieren, als auf solche, die wildtypisches BRAF exprimieren (HCT116, Hs578T, LNCaP, DU145 und PC-3). CEP-32496 hemmt die Phosphorylierung der mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAP)/extrazellulär regulierten (ER) Kinase (MEK) (pMEK) in menschlichen Melanom- (A375) und kolorektalen Krebs- (Colo-205) Zelllinien mit IC50 von 78 nM bzw. 60 nM.

In vivo

CEP-32496 zeigt eine gute Stabilität in Lebermikrosomenpräparaten von Maus, Hund, Affe und Mensch mit gemessenen intrinsischen Clearance-Werten von <23 (μL/min)/mg und t1/2 > 60 min in allen Tests. CEP-32496 (30 mg/kg, oral, BID) zeigt Tumorstase und eine Inzidenz von 40% partieller Tumorrückgänge (PRs) im Colo-205 Xenograft-Mausmodell, während die 100 mg/kg-Dosierungsgruppe sowohl Tumorstase als auch eine Inzidenz von 80% PRs aufweist. CEP-32496 (30 mg/kg, oral, BID) führt zu einer Hemmung von 50% und 75% des normalisierten pMEK in Tumorlysaten zum Zeitpunkt 2 Stunden und 6 Stunden nach der Dosis, während eine Dosis von 55 mg/kg zu einer Hemmung von 75% bis 57% von pMEK zwischen 2 Stunden und 10 Stunden nach der Verabreichung im Colo-205 Xenograft-Mausmodell führt. CEP-32496 ist in mehreren präklinischen Spezies oral bioverfügbar (>95% in Ratten, Hunden und Affen). CEP-32496 (100 mg/kg) führt zu einer Hemmung von pMEK und pERK sowie zu einer anhaltenden Tumorstase und Rückgängen in BRAF(V600E) Kolonkarzinom-Xenografts in Nacktmäusen.

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