CP-724714

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Katalog-Nr.

CEI-0905

Beschreibung

CP-724,714 ist ein potenter, selektiver Inhibitor von HER2/ErbB2 mit einer IC50 von 10 nM, >640-facher Selektivität gegenüber EGFR, InsR, IRG-1R, PDGFR, VEGFR2, Abl, Src, c-Met usw. Phase 2.

CAS-Nr.

537705-08-1

Molekulargewicht

469,53

Lagerung

2 Jahre -20 Grad Celsius Pulver; 2 Wochen 4 Grad Celsius in DMSO; 6 Monate -80 Grad Celsius in DMSO.

Targets

HER2/ErbB2

IC50

10 nM

Molekularformel

C27H27N5O3

Chemischer Name

(E)-2-Methoxy-N-(3-(4-(3-Methyl-4-(6-Methylpyridin-3-yloxy)phenylamino)quinazolin-6-yl)allyl)acetamid

Löslichkeit

DMSO 94 mg/mL; Wasser <1 mg/mL; Ethanol 94 mg/mL

In vitro

CP-724,714 ist selektiv gegen EGFR mit einem IC50 von 6,4 μM gekennzeichnet. CP-724,714 ist >1.000-fach weniger potent für IR, IGF-1R, PDGFRβ, VGFR2, abl. Src, c-Met c-jun NH2-terminal kinase (JNK)-2, JNK-3, ZAP-70, cyclin-dependent kinase (CDK)-2 und CDK-5. CP-724,714 reduziert stark die EGF-induzierte Autophosphorylierung des Chimären, die die erbB2-Kinase-Domäne enthält, mit einem IC50 von 32 nM, ist jedoch deutlich weniger potent gegen EGFR in transfizierten NIH3T3-Zellen. CP-724,714 hemmt empfindlich die Proliferation von erbB2-amplifizierten Zellen, einschließlich BT-474 und SKBR3, mit IC50 von 0,25 und 0,95 μM. CP-724,714 induziert die Ansammlung von Zellen in der G1-Phase und eine deutliche Reduktion in der S-Phase in BT-474-Zellen bei 1 μM. CP-724,714 übt wahrscheinlich seine Hepatotoxizität sowohl über hepatocelluläre Schädigung als auch über hepatobiliäre cholestatische Mechanismen aus. CP-724,714 zeigt eine Hemmung des Cholyl-Lysyl-Fluorescein- und Taurocholat (TC)-Effluxes in die Kanälchen in kryokonservierten und frisch kultivierten menschlichen Hepatozyten. CP-724,714 hemmt den TC-Transport in Membranvesikeln, die die menschliche Gallensalzexportpumpe exprimieren, mit einem IC50 von 16 μM und hemmt den Haupt-Efflux-Transporter in den Gallenkanälchen, MDR1, mit einem IC50 von ~28 μM.

In vivo

CP-724,714 (25 mg/kg) wird nach oraler Verabreichung schnell absorbiert und führt nach der Dosierung zu einer Reduktion der Phosphorylierung des Tumor-erbB2-Rezeptors in FRE-erbB2- oder BT-474-Xenografts. CP-724,714 induziert Apoptose bei FRE-erbB2-Xenograft-tragenden (s.c.) Mäusen und zeigt eine Tumorwachstumshemmung von 50 % bei 50 mg/kg, ohne Gewichtsverlust oder Mortalität. CP-724,714 hat auch eine hohe antitumorale Aktivität in MDA-MB-453-, MDA-MB-231-, LoVo (Darm)- und Colo-205 (Darm)-Xenografts. Darüber hinaus reduziert CP-724,714 (30 oder 100 mg/kg) die Phosphorylierung der extrazellulär signalregulierten Kinase und Akt in BT-474-Xenografts.

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