Danusertib (PHA-739358)

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Katalog-Nr.

CEI-0926

Beschreibung

Danusertib (PHA-739358) ist ein Aurora-Kinase-Inhibitor für Aurora A/B/C mit einer IC50 von 13 nM/79 nM/61 nM, moderat wirksam gegen Abl, TrkA, c-RET und FGFR1, und weniger wirksam gegen Lck, VEGFR2/3, c-Kit, CDK2 usw. Phase 2.

CAS-Nr.

827318-97-8

Molekulargewicht

474,55

Lagerung

2 Jahre -20 Grad Celsius Pulver; 2 Wochen 4 Grad Celsius in DMSO; 6 Monate -80 Grad Celsius in DMSO.

Targets

Aurora A/B/C, Bcr-Abl, c-RET, FGFR, TrkA

IC50

13 nM/79 nM/61 nM; 25 nM; 31 nM; 47 nM; 30 nM

Molekularformel

C26H30N6O3

Chemischer Name

(R)-N-(5-(2-Methoxy-2-phenylacetyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-3-yl)-4-(4-Methylpiperazin-1-yl)benzamid

Löslichkeit

DMSO 95 mg/mL; Wasser <1 mg/mL; Ethanol <1 mg/mL

In vitro

Danusertib hemmt die Aktivitäten anderer Kinasen wie FGFR1, Abl, Ret und Trka, mit IC50 von 47 nM, 25 nM, 31 nM und 31 nM. In einem Zellassay zeigen die Wildtyp-Zellen nach der Behandlung mit Danusertib eine Arrestierung in der Mitose (4N), die bis zu 48 Stunden aufrechterhalten wird. Die p53-defizienten Zellen hingegen arrestieren nicht im 4N-DNA-Stadium, sondern setzen die DNA-Synthese mit weiteren Runden fort und erreichen >8N. Die Behandlung mit Danusertib führt zu einem Anstieg der p53-Proteinspiegel und einem damit verbundenen Anstieg des p21-Proteins, das bekanntlich transkriptionell von p53 reguliert wird. Steigende Konzentrationen von Danusertib führen nach 48 Stunden zu einer dosisabhängigen Reduktion des Zellwachstums in BCR-ABL-positiven (K562, BV173) und BCR-ABL-negativen (HL60) Zellen.

In vivo

Die Verabreichung von 25 mg/kg Danusertib (b.d. i.v.) an HL-60-Xenotransplantatratten führt zu einer 75%igen Hemmung des Tumorwachstums mit vollständiger Rückbildung bei einem Tier. Danusertib führt zu einer Modulation von Biomarkern, die mit der Hemmung des Tumorwachstums einhergeht. Dies ist mit einem erwarteten Wirkmechanismus der Hemmung der Aurora-Kinase vereinbar. Danusertib hemmt signifikant die Proliferation von K562-Zellen und unterdrückt praktisch das Tumorwachstum während des 10-tägigen Behandlungszeitraums.

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