ENMD-2076

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Katalog-Nr.

CEI-0945

Beschreibung

ENMD-2076 hat eine selektive Aktivität gegen Aurora A und VEGFR(Flt3) mit einer IC50 von 14 nM und 1,86 nM, 25-fach selektiver für Aurora A im Vergleich zu Aurora B und weniger potent gegenüber VEGFR2/KDR und VEGFR3, FGFR1 und FGFR2 sowie PDGFRα. Phase 2.

CAS-Nr.

934353-76-1

Molekulargewicht

375,47

Lagerung

2 Jahre -20 Grad Celsius Pulver; 2 Wochen 4 Grad Celsius in DMSO; 6 Monate -80 Grad Celsius in DMSO.

Targets

Aurora A, Aurora B, Flt3, Flt4, VEGFR2

IC50

14 nM; 350 nM; 1,86 nM; 15,9 nM; 58,2 nM

Molekularformel

C21H25N7

Chemischer Name

(E)-N-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-yl)-6-(4-Methylpiperazin-1-yl)-2-styrylpyrimidin-4-amin

Löslichkeit

DMSO 105 mg/mL; Wasser <1 mg/mL; Ethanol <1 mg/mL

In vitro

ENMD-2076 zeigt Aktivität gegen multiple Kinasen, die an der Angiogenese beteiligt sind, einschließlich FLT3, RET, FLT4/VEGFR3, SRC, NTRK1, CSF1R/FMS, LCK, VEGFR2/KDR, FGFR1/2 und PDGFRα mit IC50 von 1,86-120 nM. ENMD-2076 hemmt das Wachstum einer breiten Palette von menschlichen soliden Tumor- und hämatopoetischen Krebszelllinien mit IC50 von 0,025 bis 0,7 μM, was Apoptose und G2/M-Phasen-Arrest induziert. ENMD-2076 induziert Regression oder vollständige Hemmung des Tumorwachstums in Tumor-Xenograft-Modellen, die aus Brust-, Kolon-, Melanom-, Leukämie- und multiplen Myelomzelllinien abgeleitet sind. ENMD-2076 ist das L (+) Tartratsalz von ENMD-981693. ENMD-2076 zeigt signifikante Zytotoxizität gegen Myelomzelllinien (IM9, ARH-77, U266, RPMI 8226, MM.1S, MM.1R, NCI-H929) und primäre Zellen mit IC50 von 2,99 bis 7,06 μM, was Apoptose induziert. ENMD-2076 zeigt eine geringe Zytotoxizität gegenüber hämatopoetischen Vorläuferzellen. ENMD-2076 hemmt den Phosphoinositid-3-Kinase/Akt-Weg und reguliert Survivin und den X-gebundenen Inhibitor der Apoptose herunter. ENMD-2076 hemmt auch die Aurora A- und B-Kinasen und induziert einen G2/M-Zellzyklus-Arrest.

In vivo

ENMD-2076 hat nachhaltige hemmende Wirkungen auf die Aktivierung von Flt3 sowie VEGFR2/KDR und FGFR1/2 im HT29-Xenograft-Modell. ENMD-2076 könnte die Bildung neuer Blutgefäße verhindern und gebildete Gefäße im MDA-MB-231-Xenograft-Modell zurückbilden. Die orale Behandlung mit ENMD-2076 (50, 100, 200 mg/kg pro Tag) hemmt das Tumorwachstum in H929 menschlichen Plasmozytom-Xenografts, mit einer signifikanten Reduktion von phospho-Histone 3 (pH3), Ki-67 und Angiogenese sowie einem signifikanten Anstieg von cleaved caspase-3.

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