GDC-0152

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Katalog-Nr.

CEI-0935

Beschreibung

GDC-0152 ist ein potenter Antagonist von XIAP-BIR3, ML-IAP-BIR3, cIAP1-BIR3 und cIAP2-BIR3 mit Ki-Werten von 28 nM, 14 nM, 17 nM und 43 nM, jeweils; geringere Affinität zu cIAP1-BIR2 und cIAP2-BIR2 gezeigt. Phase 1.

CAS-Nr.

873652-48-3

Molekulargewicht

498,64

Lagerung

2 Jahre -20 Grad Celsius Pulver; 2 Wochen 4 Grad Celsius in DMSO; 6 Monate -80 Grad Celsius in DMSO.

Targets

XIAP-BIR3, ML-IAP-BIR, cIAP1-BIR3, cIAP2-BIR3

IC50

28 nM (Ki); 14 nM (Ki); 17 nM (Ki); 43 nM (Ki)

Molekularformel

C25H34N6O3S

Chemischer Name

L-Prolinamid, N-Methyl-L-Alany-(2S)-2-Cyclohexylglycyl-N-(4-Phenyl-1,2,3-Thiadiazol-5-yl)-

Löslichkeit

DMSO 99 mg/mL; Wasser 3 mg/mL; Ethanol 99 mg/mL

In vitro

GDC-0152 kann Protein-Protein-Interaktionen blockieren, die IAP-Proteine und pro-apoptotische Moleküle betreffen. In transient transfizierten HEK293T-Zellen wurde gezeigt, dass GDC-0152 die Bindung von XIAP an teilweise verarbeitete Caspase-9 stört und die Assoziation von ML-IAP, cIAP1 und cIAP2 mit Smac beeinträchtigt. In Melanom SK-MEL28-Zellen wird die endogene Assoziation von ML-IAP und Smac ebenfalls effektiv durch GDC-0152 aufgehoben. GDC-0152 führt zu einer Abnahme der Zellviabilität in der MDA-MB-231 Brustkrebszelllinie, während es keinen Einfluss auf normale menschliche mammäre Epithelzellen (HMEC) hat. GDC-0152 aktiviert Caspasen 3 und 7 in einer dosis- und zeitabhängigen Weise. GDC-0152 induziert eine schnelle Degradation von cIAP1 in A2058-Melanomzellen. Es induziert effektiv die Degradation von cIAP1 bei Konzentrationen von nur 10 nM, was mit seiner Affinität zu cIAP1 übereinstimmt.

In vivo

GDC-0152 hat eine moderate vorhergesagte hepatische Clearance basierend auf metabolischen Stabilitätstests, die mit menschlichen Lebermikrosomen durchgeführt wurden. Die Plasma-Protein-Bindung von GDC-0152 ist moderat und vergleichbar bei Mäusen (88−91%), Ratten (89−91%), Hunden (81−90%), Affen (76−85%) und Menschen (75−83%) über den untersuchten Konzentrationsbereich (0,1−100 μM); eine höhere Plasma-Protein-Bindung wird bei Kaninchen (95−96%) beobachtet. GDC-0152 verteilt sich nicht bevorzugt auf rote Blutkörperchen, mit Blut-Plasma-Partitionierungsverhältnissen, die in allen getesteten Spezies von 0,6 bis 1,1 reichen. Die Pharmakokinetik von GDC-0152 wird mit einem C max von 53,7 μM und AUC von 203,5 h•μM erreicht.

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