Golvatinib (E7050)

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Katalog-Nr.

CEI-0943

Beschreibung

Golvatinib (E7050) ist ein dualer Inhibitor von c-Met und VEGFR-2 mit einer IC50 von 14 nM und 16 nM, der das bFGF-stimulierte Wachstum von HUVECs (bis zu 1000 nM) nicht hemmt. Phase 1/2.

CAS-Nr.

928037-13-2

Molekulargewicht

633,69

Lagerung

2 Jahre -20 Grad Celsius Pulver; 2 Wochen 4 Grad Celsius in DMSO; 6 Monate -80 Grad Celsius in DMSO.

Targets

c-Met, VEGFR-2

IC50

14 nM; 16 nM

Molekularformel

C33H37F2N7O4

Chemischer Name

1,1-Cyclopropandicarbonsäureamid, N-[2-Fluor-4-[[2-[[[4-(4-Methyl-1-piperazinyl)-1-piperidinyl]carbonyl]amino]-4-pyridinyl]oxy]phenyl]-N'-(4-Fluorphenyl)-

Löslichkeit

DMSO 20 mg/mL; Wasser <1 mg/mL; Ethanol <1 mg/mL

In vitro

In vitro-Studien zeigen, dass E7050 die Phosphorylierung sowohl von c-Met als auch von VEGFR-2 stark hemmt. E7050 unterdrückt auch stark das Wachstum sowohl von c-met-amplifizierten Tumorzellen als auch von Endothelzellen, die entweder mit HGF oder VEGF stimuliert werden. E7050 umgeht die Resistenz gegen alle reversiblen, irreversiblen und mutantenselektiven EGFR-TKIs, die durch exogenes und/oder endogenes HGF in EGFR-mutierten Lungenkrebszelllinien induziert werden, indem es den Met/Gab1/PI3K/Akt-Weg in vitro blockiert. E7050 verhindert auch das Auftreten von gefitinib-resistenten HCC827-Zellen, die durch kontinuierliche Exposition gegenüber HGF induziert werden.

In vivo

In vivo-Studien mit E7050 zeigen eine Hemmung der Phosphorylierung von c-Met und VEGFR-2 in Tumoren sowie eine starke Hemmung des Tumorwachstums und der Tumorangiogenese in Xenograft-Modellen. Die Behandlung einiger Tumorzelllinien mit c-met-Amplifikationen mit hohen Dosen von E7050 (50–200 mg/kg) führt zu einer Tumorrückbildung und -verschwinden. In einem Modell der peritonealen Dissemination zeigt E7050 eine antitumorale Wirkung gegen peritoneale Tumoren sowie eine signifikante Verlängerung der Lebensdauer bei behandelten Mäusen. In einer weiteren Forschung zu Xenograft-Modellen sind Tumoren, die von HGF-transfizierten Ma-1 (Ma-1/HGF)-Zellen produziert werden, angiogener als Vektor-Kontrolltumoren und zeigen eine Resistenz gegenüber ZD1839. E7050 allein hemmt die Angiogenese und verlangsamt das Wachstum von Ma-1/HGF-Tumoren. E7050 in Kombination mit ZD1839 induziert eine deutliche Rückbildung des Tumorwachstums.

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