GSK2334470

CEI-0860

GSK2334470 ist ein potenter PDK1-Inhibitor mit einer IC50 von ~10 nM.

1227911-45-6

462,59

2 Jahre -20 Grad Celsius Pulver; 2 Wochen 4 Grad Celsius in DMSO; 6 Monate -80 Grad Celsius in DMSO.

PDK1

10 nM

C25H34N8O

3-Piperidincarboxamid, 1-[6-(3-amino-1H-indazol-6-yl)-2-(methylamino)-4-pyrimidinyl]-N-cyclohexyl-6-methyl-, (3S,6R)-

DMSO 90 mg/mL; Wasser <1 mg/mL; Ethanol 90 mg/mL

GSK2334470 hemmt PDK1 daran, Akt1 in Anwesenheit von PtdIns(3,4,5)P3-haltigen Lipidvesikeln oder einem Mutanten von Akt1 ohne die PH-Domäne (ΔPH-Akt1) mit einem IC50 von ~10 nM zu aktivieren. GSK2334470 hemmt ebenfalls PDK1 bei der Phosphorylierung des PDKtide-Peptidsubstrats mit einem IC50 von ~10 nM. GSK2334470 (0,1 μM–0,3 μM) induziert eine signifikante dosisabhängige Hemmung von endogenem NDRG1 mit über 50% Reduktion der Phosphorylierung in HEK-293-Zellen. GSK2334470 (30 nM) induziert eine signifikante dosisabhängige Hemmung der T-Schleifen-Phosphorylierung jeder SGK-Isoform in HEK-293-Zellen. GSK2334470 (1 μM) hemmt die Phosphorylierung des hydrophoben Motivs von S6K1 in ähnlichem Maße wie die T-Schleifen-Phosphorylierung in HEK-293-Zellen. GSK2334470 (3 μM) unterdrückt ebenfalls die S6K1-Aktivität und die durch IGF1-Stimulation von serumstarved HEK-293-Zellen induzierte Phosphorylierung. GSK2334470 (3 μM) hemmt deutlich die Phosphorylierung mehrerer Akt-Substrate [FoxO (forkhead box O), GSK3 und PRAS40]. GSK2334470 (3 μM) induziert auch nahezu maximale Hemmung der Akt1-Aktivität und -Phosphorylierung innerhalb von 5 Minuten, und die Phosphorylierung der Akt-Substrate (FoxO, GSK3 und PRAS40) wird zu einem etwas späteren Zeitpunkt (10 Minuten) gehemmt. GSK2334470 (0,3 μM) hemmt signifikant die Phosphorylierung von Akt oder PRAS40/GSK3 in PDK1K465E/K465E Knock-in, jedoch nicht in wildtypischen ES-Zellen. GSK2334470 (1 μM) unterdrückt effektiv die SGK1-Aktivität, wie durch die Hemmung der NDRG1-Phosphorylierung in U87-Glio-blastomzellen beurteilt. GSK2334470 (1 μM) unterdrückt auch stark die Aktivierung von S6K1 (Abbildung 7B) sowie SGK1 in MEF (Maus-embryonalen Fibroblasten) Zellen. GSK2334470 (0,1 μM) induziert eine ~50%ige Hemmung der RSK2-Aktivität in HEK-293-Zellen. GSK2334470 (30 µM) unterdrückt die durch U46619 induzierte Ca2+-sensibilisierte Kraft in α-Toxin-permeabilisierten Kaninchen-Lungenarterien-SM. GSK2334470 (30 µM) führt zu einer signifikanten Abnahme der kontraktilen Kraft als Reaktion auf [Ca2+]. GSK2334470 (1 μM) führt zur vollständigen Aufhebung des EGF-induzierten intrazellulären Calcium-Anstiegs und der Ansammlung von Inositolphosphaten in MDA-MB-231-Zellen. GSK2334470 (1 μM) hemmt die PLCγ1 Tyr783-Phosphorylierung in MDA-MB-231-Zellen.