GW2580

CEI-0933

GW2580 ist ein selektiver CSF-1R-Inhibitor für c-FMS mit einer IC50 von 30 nM, 150- bis 500-fach selektiv im Vergleich zu b-Raf, CDK4, c-KIT, c-SRC, EGFR, ERBB2/4, ERK2, FLT-3, GSK3, ITK, JAK2 usw.

870483-87-7

366,41

2 Jahre -20 Grad Celsius Pulver; 2 Wochen 4 Grad Celsius in DMSO; 6 Monate -80 Grad Celsius in DMSO.

c-FMS

30 nM

C20H22N4O3

2,4-Pyrimidindiamin, 5-[[3-Methoxy-4-[(4-Methoxyphenyl)methoxy]phenyl]methyl]-

DMSO 48 mg/mL; Wasser <1 mg/mL; Ethanol <1 mg/mL

GW2580 inhibiert vollständig die menschliche cFMS-Kinase in vitro bei 0,06 μM. GW2580 hemmt das Wachstum von CSF-1-stimulierten M-NFS-60 myeloischen Tumorzellen, serumstimulated NSO myeloischen Tumorzellen, CSF-1-stimulierten frisch isolierten menschlichen Monozyten und VEGF-stimulierten menschlichen Nabelschnurvenenendothelzellen mit einer IC50 von 0,33, 13,5, 0,47 und 12 μM, jeweils. 1 μM GW2580 hemmt vollständig das CSF-1-induzierte Wachstum von Maus-M-NFS-60 myeloischen Zellen und menschlichen Monozyten und hemmt vollständig den Knochenabbau in Kulturen von menschlichen Osteoklasten, Rattenkalvarien und Rattenfötuslangen Knochen. GW2580 hemmt die CSF1R-Phosphorylierung in RAW264.7 murinen Makrophagen, die mit 10 ng/mL stimuliert wurden, mit einer IC50 von ungefähr 10 nM. GW2580 hemmt auch die TRKA-Aktivität mit einer IC50 von 0,88 μM.

GW2580 (oral dosiert mit 40 mg/kg 0,5 h vor der CSF-1-Priming-Dosis) blockiert die Fähigkeit von exogenem CSF-1, die durch LPS induzierte TNF-α-Produktion bei Mäusen um 63% zu erhöhen. Wenn es Mäusen vor der CSF-1-Primierung verabreicht wird, blockiert GW2580 vollständig die Fähigkeit von CSF-1, die Maus für eine erhöhte IL-6-Produktion vorzubereiten. GW2580 (80 mg/kg p.o.) hemmt vollständig das Wachstum von CSF-1-abhängigen M-NFS-60-Tumorzellen in der Bauchhöhle. GW2580 (80 mg/kg), oral zweimal täglich in der Woche vor der Thioglykolat-Injektion und für den 4-tägigen Zeitraum nach der Thioglykolat-Injektion, verringert die Ansammlung von Makrophagen in der Bauchhöhle nach der Thioglykolat-Injektion (um 45%). In einem 21-tägigen Adjuvans-Arthritis-Modell hemmt GW2580 (50 mg/kg), dosiert zweimal täglich von Tag 0 bis 21, 7 bis 21 oder 14 bis 21, die Zerstörung des Gelenk-Bindegewebes und des Knochens. GW2580 (160 mg/kg) induziert eine mehr als 2-fache Reduktion der gesamten CD45+ CD11b+ myeloischen Zellen, CD11b+ F4/80+ TAMs und CD11b+ Gr-1+ MDSCs im implantierten 3LL-Lungen-Tumor, indem es die Tumorrekrutierung von myeloischen Zellen aus dem peripheren Blut hemmt. Die Behandlung mit GW2580 (80 mg/kg) ist in der Lage, die Expression von Vegf-a (um 35%) und Mmp9 (um 70%) sowie die Tumor-Vaskulardichte (CD31-Färbung) zu unterdrücken. Die Kombinationstherapie mit GW2580 und einem Anti-VEGFR-2-Antikörper führt zu einer synergistischen Reduktion des Tumorwachstums. DC101 allein reduziert das Tumorwachstum um 35%, die Kombination von DC101 und GW2580 führt zu einer offensichtlichen synergistischen Reduktion des Tumorwachstums von etwa 70%.