Ko 143

CEI-1388

Ko 143 ist ein potenter und selektiver Inhibitor des Brustkrebsresistenzproteins Multidrug-Transporters (BCRP) mit einem EC90-Wert von 26 nM.

Ko 143 ist ein potenter und selektiver Inhibitor des Brustkrebsresistenzproteins Multidrug-Transporters (BCRP) mit einem IC50-Wert von 26 nM. BCRP ist ein Mitglied der ATP-bindenden Kassettentransportproteinfamilie, die ein Plasmamembranprotein ist, das mit der Multidrug-Resistenz von Krebszellen assoziiert ist. Es ist im intestinalen Epithel, in den Leberkanälchen, den plazentaren Trophoblasten, den Milchdrüsengängen und -läppchen sowie in den Endothelzellen von Venen und Kapillaren zu finden. MDR ist der Hauptgrund für das Versagen der Chemotherapie gegen Krebs, wobei BCRP als breit spezifische Arzneimittel-Exsudationspumpe wirken und Multidrug-Resistenz verleihen kann. Bei Überexpression ist BCRP in der Lage, die Resistenz verschiedener Krebszelllinien gegenüber Arzneimitteln wie Topotecan, Doxorubicin, Daunorubicin und Mitoxantron zu verleihen. BCRP ist der erste potente und spezifische BCRP-Inhibitor, der in vivo anwendbar ist. Als eine Bibliothek potenter Verbindungen in der Maus-T6400- und menschlichen T8-Krebszelllinie gescreent wurde, wurde Ko 143 als der Inhibitor mit hoher Inhibitionsaktivität und niedriger Zytotoxizität identifiziert. Darüber hinaus wurde beobachtet, dass Ko 143 eine 200-fache Selektivität gegenüber P-Glykoprotein und Multidrug-Resistenzprotein-1 aufweist. Die Wirkung von Ko 143 bei der Umkehrung der Bcrp-1/BCRP-vermittelten Arzneimittelresistenz wurde ebenfalls in der Maus-T6400- und menschlichen T8-Zelllinie beobachtet. Bei einer EC90-Konzentration von Ko 143 kehrte es die Bcrp-1/BCRP-vermittelte Arzneimittelresistenz in der arzneimittelausgewählten T6400- und T8-Zelllinie um, was zu einer 10-fachen Sensibilisierung gegenüber Topotecan und Mitoxantron führte. Im Mausmodell zeigte die orale Verabreichung von Ko 143 50 mg/Tag oder mehr keine Hinweise auf akute oder verzögerte zelluläre Toxizität. Bei Mdr1a/1b-/-Mäusen führte die orale Verabreichung von Ko 143 von 10 mg/kg zu einem Anstieg des Plasmatopotecanspiegels um das 4- bis 6-Fache 30 Minuten und 60 Minuten nach der oralen Verabreichung des Arzneimittels. Dies deutete darauf hin, dass Ko 143 die von BCRP vermittelte Multidrug-Resistenz unterdrückte.

461054-93-3

469,59

0.98

Bei -20°C lagern

Ko-143; Ko143

BCRP

26 nM (EC90)

C26H35N3O5

tert-Butyl 3-((3R,6S,12aR)-6-Isobutyl-9-methoxy-1,4-dioxo-1,2,3,4,6,7,12,12a-Oktahydropyrazino[1,2:1,6]pyrido[3,4-b]indol-3-yl)propanoat

Löslich in DMSO > 10 mM

Bewertung Musterlösung: Schiff mit blauem Eis. Alle anderen verfügbaren Größen: Schiff mit RT oder blauem Eis auf Anfrage.