MK-2461

Anfrage

Katalog-Nr.

CEI-0939

Beschreibung

MK-2461 ist ein potenter, multizielgerichteter Inhibitor für c-Met(WT/Mutanten) mit einer IC50 von 0,4-2,5 nM, weniger potent gegenüber Ron, Flt1; 8- bis 30-fache größere Selektivität der c-Met-Ziele im Vergleich zu FGFR1, FGFR2, FGFR3, PDGFRβ, KDR, Flt3, Flt4, TrkA und TrkB. Phase 1/2.

CAS-Nr.

917879-39-1

Molekulargewicht

495,55

Lagerung

2 Jahre -20 Grad Celsius Pulver; 2 Wochen 4 Grad Celsius in DMSO; 6 Monate -80 Grad Celsius in DMSO.

Targets

c-Met, Ron, Flt1/3, PDGFRβ, Mer, FGFR1/2/3

IC50

2,5 nM; 7 nM; 10 nM/22 nM; 22 nM; 24 nM; 65 nM/39 nM/50 nM

Molekularformel

C24H25N5O5S

Chemischer Name

N-((2R)-1,4-Dioxan-2-ylmethyl)-N-methyl-N'-[3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-oxo-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin-7-yl]sulfamid

Löslichkeit

DMSO 99 mg/mL; Wasser <1 mg/mL; Ethanol <1 mg/mL

In vitro

MK-2461 hemmt auch potenziell FGFR1, FGFR2, FGFR3, KDR, TrkA, TrkB und Flt4 mit IC50 von 65 nM, 39 nM, 50 nM, 44 nM, 46 nM, 61 nM und 78 nM. Im Vergleich zu wildtypischem c-Met hemmt MK-2461 die Aktivität von onkogenen c-Met-Kinase-Mutanten wie N1100Y, Y1230C, Y1230H, Y1235D und M1250T potenter mit IC50 von 1,5 nM, 1,5 nM, 1,0 nM, 0,5 nM und 0,4 nM. MK-2461 bindet stärker an phosphoryliertes c-Met als an unphosphoryliertes c-Met. MK-2461 hemmt potenziell die ATP-induzierte Autophosphorylierung der COOH-terminalen Docking-Domäne von c-Met, jedoch nicht die Aktivierungsschleife. Im Gegensatz dazu hemmt MK-2461 die Phosphorylierung der Aktivierungsschleife von FGFR2 (Y653/Y654) in Kato III-Zellen und PDGFRα (Y849) in H1703-Zellen mit IC50 von <0,3 μM. MK-2461 hemmt die HGF-induzierte Mitogenese von 4MBr-5-Zellen mit IC50 von 204 nM und die HGF-induzierte Migration von HPAF II-Zellen mit IC50 von 404 nM sowie die HGF-induzierte verzweigte Tubulogenese von MDCK-Zellen. Darüber hinaus hemmt MK-2461 potenziell die IL-3-unabhängige Proliferation von 32D-Zellen, die mit Tpr-Met oder Tpr-Met (Y362C) Mutanten transformiert wurden, mit IC50 von ~100 nM. MK-2461 hemmt signifikant die Proliferation einer großen Palette von Tumorzelllinien, insbesondere potenter gegen Tumorzellen mit genomischer Amplifikation von MET oder FGFR2.

In vivo

Die Behandlung mit MK-2461 hemmt signifikant die c-Met (Y1349) Phosphorylierung in GTL-16 Tumoren mit einem IC50 von ~1 μM. Die orale Verabreichung von MK-2461 mit 10 mg/kg, 50 mg/kg und 100 mg/kg zweimal täglich sowie 200 mg/kg einmal täglich unterdrückt effektiv das Tumorwachstum von GTL-16 Xenografts bei Mäusen um 62%, 77%, 75% und 90%, jeweils. Ebenso hemmt die Behandlung mit MK-2461 bei 134 mg/kg zweimal täglich das Wachstum von NIH3T3 Tumoren, die c-Met Einzel-Nukleotid-Mutanten T3936C und T3997C tragen, um 78% bzw. 62%.

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