NU6027

CEI-0885

NU6027 ist ein potenter ATR/CDK-Inhibitor, der CDK1/2, ATR und DNA-PK mit Ki von 2,5 μM/1,3 μM, 0,4 μM und 2,2 μM hemmt und die Zellen leichter durchdringt als die auf 6-Aminopurin basierenden Inhibitoren.

220036-08-8

251,28

2 Jahre -20 Grad Celsius Pulver; 2 Wochen 4 Grad Celsius in DMSO; 6 Monate -80 Grad Celsius in DMSO.

CDK1, CDK2, ATR, DNAPK

2,5 μM; 1,3 μM; 0,4 μM; 2,2 μM

C11H17N5O2

2,4-Pyrimidindiamin, 6-(cyclohexylmethoxy)-5-nitroso-

DMSO 50 mg/mL; Wasser <1 mg/mL; Ethanol 3 mg/mL

NU6027 ist in Kristalle von monomerem CDK2 eingezogen und die Struktur auf eine Auflösung von 1,85 Å verfeinert. NU6027 (100 μM) hemmt das Wachstum menschlicher Tumorzellen mit einem durchschnittlichen GI50 von 10 μM. NU6027 führt zu einer Reduktion der Anzahl der Zellen in der S-Phase, jedoch nicht in G1 oder G2/M in MCF7-Zellen. NU6027 ist ein potenter Inhibitor der zellulären ATR-Aktivität mit einem IC50 von 6,7 μM in MCF7-Zellen und 2,8 μM in GM847KD-Zellen und verstärkt die Zytotoxizität von Hydroxyurea und Cisplatin auf ATR-abhängige Weise. NU6027 (10 μM) hemmt die CDK2-vermittelte pRbT821 um 42% und pCHK1S345 um 70%. NU6027 potenziert signifikant die Empfindlichkeit gegenüber Cisplatin (1,4-fach bei 4 μM und 8,7-fach bei 10 μM), Doxorubicin (1,3-fach bei 4 μM und 2,5-fach bei 10 μM), Camptothecin (1,4-fach bei 4 μM und 2-fach bei 10 μM) und Hydroxyurea (1,8-fach bei 4 μM) gegen MCF7-Zellen. NU6027 potenziert auch 2Gy IR in einer konzentrationsabhängigen Weise und die Zytotoxizität von Camptothecin und Temozolomid (einem DNA-methylierenden Agenten) bei Konzentrationen über und unter ihrem LC50. NU6027 (10 μM) mildert den G2/M-Arrest nach DNA-Schäden, hemmt die RAD51-Fokusbildung und erhöht die Zytotoxizität der Hauptklassen von DNA-schädigenden Antikrebs-Zytotoxiktherapien, jedoch nicht des antimitotischen Paclitaxel in MCF7-Zellen. NU6027 (4 μM) ist synthetisch letal, wenn die Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen entweder durch die Hemmung von Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP) oder durch Defekte in XRCC1 in MCF7-Zellen beeinträchtigt ist. NU6027 (4 μM) erhöht den Anteil der Zellen in der frühen Apoptose auf 7,5% nach 48 Stunden Behandlung in EM-C11-Zellen im Vergleich zu 1,73% in unbehandelten Zellen. Die Behandlung mit NU6027 (10 μM) reduziert das Überleben in XRCC1-defizienten OVCAR-4-Zellen im Vergleich zu kompetenten Zellen. NU6027 verstärkt die Zytotoxizität von Cisplatin in XRCC1-defizienten OVCAR-3-Zellen im Vergleich zu XRCC1-kompetenten Zellen. NU6027 verstärkt die durch Cisplatin induzierte DSB-Akkumulation in XRCC1-defizienten OVCAR-3-Zellen.