OSU-03012 (AR-12)

CEI-0921

OSU-03012 ist ein potenter Inhibitor von rekombinantem PDK-1 mit einem IC50 von 5 μM und einer 2-fachen Steigerung der Potenz im Vergleich zu OSU-02067.

AR-12

742112-33-0

460,45

2 Jahre -20 Grad Celsius Pulver; 2 Wochen 4 Grad Celsius in DMSO; 6 Monate -80 Grad Celsius in DMSO.

AR-12

PDK-1

5 μM

C26H19F3N4O

2-Amino-N-(4-(5-(Phenanthren-2-yl)-3-(Trifluormethyl)-1H-Pyrazol-1-yl)phenyl)acetamid

DMSO 11 mg/mL; Wasser <1 mg/mL; Ethanol <1 mg/mL

OSU-03012 induziert den apoptotischen Tod in PC-3-Zellen mit einem IC50 von 5 µM und reduziert die Aktivität von immunopräzipitiertem p70S6K. OSU-03012 unterdrückt das Zellwachstum vollständig in einer Vielzahl von Tumorzelllinien bei Konzentrationen von 3–5 μM, im Vergleich zu der Konzentration von mindestens 50 μM, die für Celecoxib erforderlich ist. OSU-03012 fördert die Zellzerstörung in Gliomzellen stärker als in nicht transformierten Astrozyten. OSU-03012 verursacht eine dosisabhängige Induktion des Zelltods, die nicht durch p53-Mutationen, die Expression von ERBB1 VIII oder den Verlust der Phosphatase- und Tensinfunktion aufgrund einer homologen Deletion auf Chromosom 10 verändert wird. OSU-03012 und ionisierende Strahlung verursachen eine additive, kaspase-unabhängige Erhöhung der Zellzerstörung. Die Letalität von OSU-03012 als Einzelmittel oder in Kombination mit Signalmodulatoren wird in Zellen, die keine BIM- oder BAX/BAK-Expression aufweisen, nicht verändert. OSU-03012 fördert die Freisetzung von Cathepsin B aus dem lysosomalen Kompartiment und die von AIF aus Mitochondrien. Die Letalität von OSU-03012 ist in protein kinase R-ähnlichen endoplasmatischen Retikulum-Kinase-/- Zellen abgeschwächt, was mit der reduzierten Spaltung von BID und der Unterdrückung der Freisetzung von Cathepsin B und AIF in das Zytosol korreliert. OSU-03012 hemmt die Proliferation, Migration und induziert Apoptose in Schilddrüsenkrebszellen (NPA, WRO und ARO-Zellen), was zu einer Erhöhung der Zellen in der S-Phase ohne eine Erhöhung der Zellen in G2 führt. OSU-03012 ist ein ATP-wettbewerblicher Inhibitor der PAK-Aktivität und unterdrückt die Phosphorylierung von AKT in Schilddrüsenkrebszellen. OSU-03012 hemmt das Zellwachstum von Hepatozellulären Karzinom-Zelllinien, einschließlich Huh7, Hep3B und HepG2-Zellen, mit IC50-Werten unter 1 μM. OSU-03012 unterdrückt nicht die PDK1- oder AKT-Aktivität oder induziert zelluläre Apoptose, sondern induziert Autophagie in Huh7-Zellen. Darüber hinaus wird eine Ansammlung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) nach der Behandlung mit OSU-03012 nachgewiesen. Eine aktuelle Studie zeigt, dass OSU-03012 die Empfindlichkeit von (Bcr)-Abl-Mutantenzelllinien gegenüber imatinib-induzierter Apoptose erhöhen könnte.

OSU-03012 hemmt das Tumorwachstum um 57,59 % und erhöht cleaved LC3 in Huh7-Tumor-Xenografts bei 200 mg/kg. OSU-03012 verringert bemerkenswert die Expression des EGFR-Proteins in den Tumoren um 48 % im Vergleich zu den Fahrzeugkontrollen und verhindert außerdem, dass YB-1 an den EGFR-Promotor in MDA-MB-435/LCC6-Xenografts bindet. OSU-03012 wird gut vertragen und hemmt das Wachstum von HMS-97-Schwannom-Xenografts um 55 % nach oraler Verabreichung.