PD 0332991 (Palbociclib) Isethionat

CEI-0925

PD0332991 Isethionat ist ein hochselektiver Inhibitor von CDK4/6 mit einer IC50 von 11 nM/16 nM. Es zeigt keine Aktivität gegen CDK1/2/5, EGFR, FGFR, PDGFR, InsR usw. Phase 2/3.

827022-33-3

573,66

2 Jahre -20 Grad Celsius Pulver; 2 Wochen 4 Grad Celsius in DMSO; 6 Monate -80 Grad Celsius in DMSO.

CDK4, CDK6

11 nM; 16 nM

C24H29N7O2.C2H6O4S

Ethanesulfonsäure, 2-hydroxy-, Verbindungen mit 6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-[[5-(1-piperazinyl)-2-pyridinyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (1:1)

DMSO <1 mg/mL; Wasser 100 mg/mL; Ethanol <1 mg/mL

PD 0332991 zeigt absolute Selektivität für CDK4/6 mit wenig oder keiner Aktivität gegen andere CDKs. PD 0332991 ist wirksam bei der Reduzierung der Rb-Phosphorylierung an Ser780 und Ser795 in MDA-MB-435 Brustkarzinomzellen mit einer IC50 von 66 nM bzw. 63 nM. PD 0332991 ist ein potenter Inhibitor des Zellwachstums und unterdrückt die DNA-Replikation, indem es verhindert, dass Zellen in die S-Phase eintreten. PD 0332991 hemmt die Thymidin-Inkorporation in die DNA von Rb-positiven menschlichen Brust- (wie MDA-MB-435, MCF-7), Kolon- (H1299) und Lungenkarzinomen (Colo-205) sowie menschlichen Leukämien (CRRF-CEM und K562) mit IC50-Werten von 0,04-0,17 μM. PD 0332991 erhöht signifikant den Prozentsatz von MDA-MB-453 in der G1-Phase. PD 0332991 hemmt die Phosphorylierung von Rb in zirkulierenden CD138+ primären Knochenmark-Multiplemielomzellen, nicht-transformierten primären B-Zellen, MM1.S und CAG HMCL-Zelllinien mit IC50 von <0,1 μM, 0,05 μM und 60-70 nM. Die Behandlung mit PD 0332991 induziert auch einen G1-Stopp von CD138+ primären Knochenmark-Multiplemielom- und nicht-transformierten primären B-Zellen. PD 0332991 induziert einen G1-Stopp in MM1.S mit einer IC50 von ~0,05 μM. PD 0332991 hemmt bevorzugt die Proliferation von luminalen, östrogenrezeptor-positiven (einschließlich HER2-positiven) menschlichen Brustkrebszelllinien. PD 0332991 erhöht die Genexpression von pRb und Cyclin D1 und verringert die Genexpression von CDKN2A (p16) in den empfindlichsten Zelllinien. PD 0332991 erhöht die Empfindlichkeit gegenüber Tamoxifen in Zelllinien mit konditioniertem Widerstand gegen ER-Blockade.

PD 0332991 (150 mg/kg) führt zu schnellen Rückbildungen von Colo-205 Kolonkarzinom-Xenografts und einer entsprechenden Verzögerung des Tumorwachstums. PD 0332991 (150 mg/kg) induziert eine vollständige Tumorstase und Zellabtötung im MDA-MB-435 Brustkarzinom. PD 0332991 (150 mg/kg) induziert auch eine signifikante Tumorrückbildung bei Mäusen mit SF-295 Glioblastom-Xenografts sowie in ZR-75-1 Brust- und PC-3 Prostatatumormodellen (vollständige Unterdrückung des Tumorwachstums). PD 0332991 (150 mg/kg) unterdrückt die Rb Ser780 Phosphorylierung im MDA-MB-435 Brustkarzinom über den gesamten Zeitraum von 24 Stunden. PD 0332991 (150 mg/kg) reguliert die Expression von vier E2F-regulierten Genen CDC2, CCNE2, TK1 und TOP2A in Colo-205 Karzinom-Xenografts herunter. PD 0332991 hemmt auch schnell das Wachstum von Myelomtumoren.