PF 477736

CEI-0949

PF-477736 ist ein selektiver, potenter und ATP-wettbewerbsfähiger Chk1-Inhibitor mit einem Ki von 0,49 nM und hemmt auch VEGFR2, Aurora-A, FGFR3, Flt3, Fms (CSF1R), Ret und Yes. Es zeigt eine ~100-fache Selektivität für Chk1 im Vergleich zu Chk2. Phase 1.

PF-00477736

952021-60-2

419,48

2 Jahre -20 Grad Celsius Pulver; 2 Wochen 4 Grad Celsius in DMSO; 6 Monate -80 Grad Celsius in DMSO.

PF-00477736

ChK1, ChK2, VEGFR2, Ja, Fms

0,49 nM; 47 nM; 8 nM; 14 nM; 10 nM

C22H25N7O2

Cyclohexanacetamid, α-Amino-N-[5,6-Dihydro-2-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6-Oxo-1H-pyrrolo[4,3,2-ef][2,3]benzodiazepin-8-yl]-, (αR)-

DMSO 6 mg/mL; Wasser <1 mg/mL; Ethanol <1 mg/mL

PF-477736 (128 nM) hebt den durch Camptothecin induzierten DNA-Schaden-Checkpoint in einer dosisabhängigen Weise in CA46- und HeLa-Zellen auf. PF-477736 hebt effektiv den durch Gemcitabin induzierten S-Phasen-Stopp mit einem entsprechenden Anstieg der apoptotischen Zellpopulationen in HT29-Zellen auf. PF-477736 (540 nM) verstärkt die durch Gemcitabin induzierte Zytotoxizität in einer zeit- und dosisabhängigen Weise in HT29-Zellen. PF-477736 potenziert die wachstumshemmende Aktivität einer Reihe von chemotherapeutischen Mitteln über ein breites Spektrum von p53-defizienten menschlichen Krebszelllinien im MTT-Assay. Die Zugabe von PF-477736 (360 nM) zu gemcitabin-arrestierten Zellen induziert einen dramatischen Anstieg der Intensität der H2AX-Phosphorylierung, was auf eine größere Anzahl von γ-H2AX-Molekülen in der Nähe von DNA-Schaden hinweist. PF-477736 (0,5 nM) blockiert selektiv die p73- und P53-Phosphorylierung in Anwesenheit von Curcumin in HL-60-Zellen. PF-477736 (360 nM) unterdrückt die durch Docetaxel induzierte Phosphorylierung von Histon H3 (Ser10) und Cdc25C (Ser216) und potenziert die Apoptose in COLO205-Zellen. PF-477736 (250 nM) in Kombination mit MK-1775 zeigt eine ausgeprägte synergistische zytotoxische Aktivität in OVCAR-5-Zellen. PF-477736 (250 nM) in Kombination mit MK-1775 verursacht eine Ansammlung von Zellen mit einem DNA-Gehalt zwischen 2N und 4N in OVCAR-5-Zellen. PF-477736 (250 nM) in Kombination mit MK-1775 verursacht eine vorzeitige Mitose vor dem Ende der DNA-Replikation, wobei beschädigte DNA zu apoptotischem Zelltod in OVCAR-5-Zellen führt.

PF-477736 (4 mg/kg i.v.) führt zu einer terminalen Halbwertszeit (T1/2) von 2,9 Stunden, AUC von 5,72 μg×hr/mL und CLp von 11,8 mL/min/kg bei Ratten. PF-477736 verstärkt dosisabhängig die antitumorale Aktivität einer maximal verträglichen Dosis von Gemcitabin im Colo205-Xenograft-Mausmodell. PF-477736 (12 mg/kg) induziert einen Anstieg der Phosphorylierung von Histon H3 (Ser10) und von Phospho-Histon H2AX im Colo205-Xenograft-Mausmodell. PF-477736 (15 mg/kg i.p.) verstärkt die durch Docetaxel induzierte Tumorwachstumshemmung und Tumorwachstumsverzögerung in den COLO205- und MDA-MB-231-Xenograft-Modellen. PF 477736 (10 mg/kg einmal täglich i.p.) in Kombination mit MK-1775 (30 mg/kg zweimal täglich oral) führt zu einer größeren Tumorwachstumshemmung bei Mäusen mit OVCAR-5-Xenografts.