R547

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Katalog-Nr.

CEI-0920

Beschreibung

R547 ist ein potenter ATP-kompetitiver Inhibitor von CDK1/2/4 mit Ki von 2 nM/3 nM/1 nM. Es ist weniger potent gegenüber CDK7 und GSK3α/β, während es gegenüber anderen Kinasen inaktiv ist.

CAS-Nr.

741713-40-6

Molekulargewicht

441,45

Lagerung

2 Jahre -20 Grad Celsius Pulver; 2 Wochen 4 Grad Celsius in DMSO; 6 Monate -80 Grad Celsius in DMSO.

Targets

CDK

IC50

80 nM

Molekularformel

C18H21F2N5O4S

Chemischer Name

(4-Amino-2-(1-(Methylsulfonyl)piperidin-4-ylamino)pyrimidin-5-yl)(2,3-Difluoro-6-methoxyphenyl)methanon

Löslichkeit

DMSO 60 mg/mL; Wasser <1 mg/mL; Ethanol <1 mg/mL

In vitro

R547 wird als ein Diaminopyrimidin-Verbindung identifiziert, die ein potenter und selektiver ATP-wettbewerblicher CDK-Inhibitor ist. R547 hemmt effektiv CDK1/CyclinB, CDK2/CyclinE und CDK4/CyclinD1 (Ki=1-3nM) und ist inaktiv (Ki>5.000nM) gegenüber einem Panel von >120 nicht verwandten Kinasen. R547 hemmt effektiv die Proliferation von Tumorzelllinien unabhängig vom Status der Multidrug-Resistenz, histologischen Typ, Retinoblastom-Protein oder p53-Status, mit IC50s <0,60 μM. R547 reduziert die Phosphorylierung des zellulären Retinoblastom-Proteins an spezifischen CDK-Phosphorylierungsstellen in denselben Konzentrationen, die einen Zellzyklus-Stillstand induzierten, was auf einen potenziellen Pharmakodynamik-Marker für die klinische Anwendung hindeutet. R547 hemmt die Proliferation von Tumorzelllinien und ist in allen 19 getesteten Zelllinien aktiv, unabhängig vom Gewebeursprung, der Multidrug-Resistenz (MDR), p53 oder Retinoblastom-Status. R547 mit sowohl 5- als auch 6-Fluor-Substitution führte zu einem Inhibitor mit niedriger, einstelliger Nanomolar-Potenz gegen die CDKs (Ki=0.001, 0.003 und 0.001 μM für CDK1, CDK2 und CDK4, jeweils) und ausgezeichneter zellulärer Potenz (IC50=0.08 μM, HCT116 Zelllinie).

In vivo

R547, das sowohl oral als auch intravenös in mehreren etablierten menschlichen Tumoren verabreicht wird, hemmt signifikant die Tumoraktivität (P < 0,01). R547, das oral in einer Dosis von 40 mg/kg täglich in Kolon-, Lungen-, Brust-, Prostata- und Melanom-Xenograft-Modellen verabreicht wird, zeigt eine signifikante Tumorwachstumshemmung (TGI) von 79-99%. R547 ist ebenso wirksam (TGI, 61-95%), wenn es mit 40 mg/kg intravenös einmal wöchentlich dosiert wird. Diese Dosen von R547 sind nicht toxisch und führten nicht zu einem Gewichtsverlust. R547 zeigt während der 3-wöchigen Studie keine Anzeichen von offensichtlicher Toxizität und keine grobe Pathologie bei den Nekropsien, die am Ende der Studien durchgeführt wurden. R547 hemmt das Tumorwachstum um bis zu 95% im HCT116 menschlichen kolorektalen Tumor-Xenograft-Modell in Nacktmäusen. R547 verursacht eine signifikante TGI in allen getesteten Modellen, wenn es oral und intravenös in der maximal tolerierten Dosis oder darunter dosiert wird. R547 hemmt die Phosphorylierung des Retinoblastom-Proteins in Tumoren bei den wirksamen Expositionen in Tumor-Xenograft-Modellen und bietet einen pharmakodynamischen Biomarker für die klinische Anwendung. R547, das hier berichtet wird, deutet darauf hin, dass dies ein vielversprechendes Molekül für die Bewertung in der Behandlung solider Tumoren ist.

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