SAR131675

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Katalog-Nr.

CEI-0950

Beschreibung

SAR131675 ist ein VEGFR3-Inhibitor mit IC50/Ki von 23 nM/12 nM, etwa 50- und 10-fach selektiver für VEGFR3 als für VEGFR1/2, geringe Aktivität gegen Akt1, CDKs, PLK1, EGFR, IGF-1R, c-Met, Flt2 usw.

CAS-Nr.

1092539-44-0

Molekulargewicht

358,39

Lagerung

2 Jahre -20 Grad Celsius Pulver; 2 Wochen 4 Grad Celsius in DMSO; 6 Monate -80 Grad Celsius in DMSO.

Targets

VEGFR-3

IC50

23 nM

Molekularformel

C18H22N4O4

Chemischer Name

(R)-2-Amino-1-ethyl-7-(3-hydroxy-4-methoxy-3-methylbut-1-ynyl)-N-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carboxamid

Löslichkeit

DMSO 30 mg/mL; Wasser <1 mg/mL; Ethanol <1 mg/mL

In vitro

SAR131675 hemmt dosisabhängig die Proliferation von primären menschlichen lymphatischen Zellen, die durch die VEGFR-3-Liganden VEGFC und VEGFD induziert wird, mit einem IC50 von etwa 20 nM. SAR131675 hemmt dosisabhängig die rh-VEGFR-3–TK-Aktivität mit einem IC50 von 23 nM. SAR131675 hemmt die VEGR-3–TK-Aktivität mit einem Ki von etwa 12 nM. SAR131675 hemmt die VEGFR-1–TK-Aktivität mit einem IC50 von > 3 μM und die VEGFR-2–TK-Aktivität mit einem IC50 von 235 nM. SAR131675 hemmt die Autophosphorylierung von VEGFR-1 mit einem IC50 von etwa 1 μM und von VEGFR-2 mit einem IC50 von etwa 280 nM. SAR131675 hemmt VEGFR-2 mäßig und hat sehr wenig Einfluss auf VEGFR-1, was eine gute Selektivität für VEGFR-3 zeigt. SAR131675 hemmt die VEGFA-induzierte Phosphorylierung von VEGFR-2 dosisabhängig mit einem IC50 von 239 nM. SAR131675 hemmt die durch VEGFC und VEGFD induzierte Überlebensfähigkeit lymphatischer Zellen stark mit IC50 von 14 nM bzw. 17 nM. SAR131675 hemmt das durch VEGFA induzierte Überleben mit einem IC50 von 664 nM. SAR131675 hemmt signifikant und dosisabhängig die durch VEGFC induzierte Erk-Phosphorylierung mit einem IC50 von etwa 30 nM.

In vivo

In der embryonalen Angiogenese unter Verwendung des Zebrafischmodells beeinträchtigt SAR131675 effizient die embryonale Vasculogenese. SAR131675 bei 100 mg/kg/d hat die Werte von VEGFR-3 und den Hämoglobingehalt um etwa 50% signifikant reduziert. SAR131675 hebt effizient die lymphangiogenese und angiogenese, die in vivo durch FGF2 induziert wird, auf. SAR131675 in einer Dosis von 300 mg/kg ist in der Lage, sowohl die VEGFR-2- als auch die VEGFR-3-Signalgebung zu hemmen. In der Präventionsstudie wird eine 5-wöchige Behandlung mit SAR131675 gut vertragen, und die Anzahl der angiogenen Inseln in der Bauchspeicheldrüse von mit SAR131675 behandelten Mäusen ist im Vergleich zur mit Vehikel behandelten Gruppe signifikant um 42% verringert. In der Interventionsstudie führt die tägliche orale Verabreichung von SAR131675 von Woche 10 bis Woche 12,5 zu einer signifikanten Verringerung der Tumorlast um 62%. Die Behandlung mit SAR131675 reduziert das Tumorvolumen signifikant um 24% und 50% bei 30 mg/kg/d bzw. 100 mg/kg/d.

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