Die gehirnspezifischen Kinasen 1 und 2 (BRSK1/2) sind AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK)-verwandte Kinasen, die im Vorderhirn von Säugetieren stark exprimiert werden. Studien mit transgenen Tiermodellen haben die Rolle dieser Kinasen bei der Etablierung der neuronalen Polarität gezeigt. BRSK1 und BRSK2 werden durch Phosphorylierung von Threoninresten im T-Loop-Aktivierungssegment der Kinasedomäne aktiviert. In vitro-Studien haben gezeigt, dass die vorgelagerte Kinase LKB1 in der AMPK-Kaskade diese Phosphorylierung katalysieren kann. Bislang wurde jedoch keine detaillierte vergleichende Analyse der molekularen Regulation von BRSK1/2 durchgeführt. Hier liefern wir Hinweise, die die Rolle einer weiteren vorgelagerten Kinase, Ca^2+/Calmodulin-abhängige Proteinkinase Kinase β, in der AMPK-Kaskade, die BRSK1/2 aktiviert, ausschließen.

AMPK-verwandte Kinasen

AMP-aktivierte Proteinkinase (AMP-activated Proteinkinase, AMPK) ist der Schalter des Energiestoffwechsels des Körpers, und die Forschung zu AMPK hat sich in den letzten Jahren rasant entwickelt. Die Glykogen-Bindungsdomäne (GBD) wurde in der β-Untereinheit gefunden, und die CBS-Region wurde in der Gamma-Untereinheit gefunden, und ihre Funktionen wurden untersucht. Die Aktivität von AMPK wird im Körper durch AMP auf drei verschiedene Arten reguliert. Es wurde bei Säugetieren festgestellt, dass AMPK durch seine vorgelagerte Kinase LKB1 reguliert wird, und die Regulation des Körpers durch AMPK spiegelt sich nicht nur im Energiestoffwechsel wider, sondern umfasst auch Genexpression, Proteintranslation und Zellwachstum.

Abbildung 1. Proteinstruktur von AMPK.

Einführungen

Gehirnspezifisches Expressionsprotein (BRSK1/2) ist eine AMPK-verwandte Proteinkinase, die eine wichtige Rolle bei der Etablierung der Polarität von Nervenzellen, der Entwicklung von Synapsen und der Übertragung von Neurotransmittern spielt. Die N-terminale katalytische Domäne der BRSKs wird von einer langen nicht-katalytischen Domäne am hinteren Ende begleitet, die für die korrekte Funktion der Kinase notwendig ist. Die regulatorische Rolle und der Mechanismus dieser Region sind jedoch noch weitgehend unklar. Durch die Untersuchung der Kinaseaktivität haben wir erstmals entdeckt, dass zwei sequenzkonservierte Regionen (SCR1 und SCR2) auf der C-terminalen Domäne von BRSK2 hemmende Effekte auf die Kinaseaktivität haben.

BRSK-Kinasen und Krebs

Aus weltweiter Sicht ist die Inzidenz von Magenkrebs höher und steht an vierter Stelle unter den bösartigen Tumoren; in ganz China sind die Inzidenz und Mortalität von Magenkrebs höher und stehen an zweiter Stelle unter den bösartigen Tumoren. Die Zahl der Todesfälle durch bösartige Erkrankungen ist auch die höchste unter den bösartigen Tumoren des Verdauungssystems. Die radikale Operation ist derzeit die einzige mögliche Heilung für frühen Magenkrebs, aber da die frühen Symptome von Magenkrebs nicht typisch sind, haben die Patienten oft keine offensichtlichen spezifischen Symptome. Darüber hinaus ist die Verbreitung des Screenings auf Magenkrebs in China nicht hoch. Zu diesem Zeitpunkt befindet sich die Krankheit im mittleren oder späten Stadium, und die Möglichkeit einer radikalen Operation ist verloren. Die chirurgische Behandlung in Kombination mit Strahlen- und Chemotherapie hat einige Fortschritte bei der Behandlung von fortgeschrittenem Magenkrebs gemacht, aber die Prognose und Lebensqualität der Patienten sind immer noch nicht ideal und müssen verbessert werden. Daher wird die weitere Stärkung der Forschung zum Mechanismus der Entstehung und Entwicklung von Magenkrebs und die Suche nach Biomarkern mit größerer Sensitivität und Spezifität dazu beitragen, Tumoren frühzeitig zu erkennen und zu intervenieren, die Prognose von Tumoren vorherzusagen und wirksamere Anti-Tumor-Medikamente zu entwickeln. Wichtiger Inhalt in der Prävention und Behandlung von Magenkrebs. Gehirnselektive Proteinkinase-2 (BRSK2) ist ein Mitglied der AMP-aktivierten Proteinkinase / AMPK-Familie. Frühere Forschungen konzentrierten sich auf ihre Funktion im Nervensystem. Mit fortschreitender Forschung wurde festgestellt, dass BRSK2 die Zellproliferation und Apoptose durch Regulierung des Zellzyklus beeinflussen kann und eine wichtige Rolle bei der Entstehung und dem Fortschreiten von Tumoren wie Bauchspeicheldrüsenkrebs spielt. Studien haben gezeigt, dass BRSK2 auch bei Magenkrebs exprimiert wird.

Referenzen:

1. Stapleton D; et al. Säugetier-AMP-aktivierte Proteinkinase-Unterfamilie. J Biol Chem., 1996;271(2):611-4.