Hirnspezifische Kinasen 1 und 2 (BRSK1/2) sind mit der AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK) verwandte Kinasen, die im Vorderhirn von Säugetieren stark exprimiert werden. Studien an transgenen Tiermodellen haben die Rolle dieser Kinasen bei der Etablierung der neuronalen Polarität gezeigt. BRSK1 und BRSK2 werden durch Phosphorylierung von Threoninresten im T‑Loop‑Aktivierungssegment der Kinasedomäne aktiviert. In‑vitro‑Studien haben gezeigt, dass die upstream‑Kinase LKB1 in der AMPK‑Signalkaskade diese Phosphorylierung katalysieren kann. Bislang wurde jedoch keine detaillierte vergleichende Analyse der molekularen Regulation von BRSK1/2 durchgeführt. Hier liefern wir Evidenz, die eine Rolle einer weiteren upstream‑Kinase, der Ca^2+/Calmodulin‑abhängigen Proteinkinase‑Kinase β, innerhalb der AMPK‑Kaskade bei der Aktivierung von BRSK1/2 ausschließt.

AMPK‑verwandte Kinasen

Die AMP‑aktivierte Proteinkinase (AMP‑activated protein kinase, AMPK) ist der zentrale Schalter des zellulären Energiestoffwechsels; die AMPK‑Forschung hat sich in den letzten Jahren rasch entwickelt. In der β‑Untereinheit wurde eine Glykogen‑Bindedomäne (GBD) identifiziert, in der γ‑Untereinheit eine CBS‑Region; deren Funktionen wurden untersucht. Die Aktivität von AMPK wird im Organismus auf drei unterschiedliche Arten durch AMP reguliert. Bei Säugetieren wurde festgestellt, dass AMPK durch ihre upstream‑Kinase LKB1 reguliert wird; die regulatorische Wirkung von AMPK beschränkt sich dabei nicht auf den Energiestoffwechsel, sondern umfasst auch Genexpression, Proteintranslation und Zellwachstum.

Abbildung 1. Proteinstruktur von AMPK.

Einleitung

Das hirnspezifisch exprimierte Protein (BRSK1/2) ist eine AMPK‑verwandte Proteinkinase und spielt eine wichtige Rolle bei der Etablierung der Polarität von Nervenzellen, der Synapsenentwicklung und der Neurotransmitterübertragung. Die N‑terminale katalytische Domäne der BRSKs wird C‑terminal von einer langen nicht‑katalytischen Domäne begleitet, die für die korrekte Ausübung der Kinasefunktion erforderlich ist. Die regulatorische Rolle und der Mechanismus dieses Bereichs sind jedoch weiterhin weitgehend unklar. Durch Untersuchungen der Kinaseaktivität konnten wir zunächst feststellen, dass zwei sequenzkonservierte Regionen (SCR1 und SCR2) in der C‑terminalen Domäne von BRSK2 eine inhibitorische Wirkung auf die Kinaseaktivität ausüben.

BRSK‑Kinasen und Krebs

Weltweit ist die Inzidenz von Magenkarzinomen hoch und liegt unter den malignen Tumoren an vierter Stelle; in China sind Inzidenz und Mortalität des Magenkarzinoms ebenfalls hoch und rangieren unter den malignen Tumoren an zweiter Stelle. Die Zahl der Todesfälle durch maligne Erkrankungen ist zudem unter den malignen Tumoren des Verdauungssystems am höchsten. Eine radikale Operation ist derzeit die einzige potenziell kurative Therapie beim frühen Magenkarzinom; da die Frühsymptome jedoch unspezifisch sind, weisen Patientinnen und Patienten häufig keine eindeutigen, charakteristischen Beschwerden auf. Darüber hinaus ist die Verbreitung von Screening‑Programmen für Magenkarzinome in China gering. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung befindet sich die Erkrankung daher häufig bereits in einem mittleren bis fortgeschrittenen Stadium, wodurch die Möglichkeit einer radikalen Operation entfällt. Die chirurgische Behandlung in Kombination mit Radio‑ und Chemotherapie hat bei fortgeschrittenem Magenkarzinom gewisse Fortschritte erzielt; Prognose und Lebensqualität der Betroffenen sind jedoch weiterhin unzureichend und bedürfen einer Verbesserung. Daher wird eine weitere Intensivierung der Forschung zu Mechanismen der Entstehung und Progression des Magenkarzinoms sowie die Identifizierung von Biomarkern mit höherer Sensitivität und Spezifität die Früherkennung und Intervention von Tumoren unterstützen, die Prognoseabschätzung verbessern und die Entwicklung wirksamerer antineoplastischer Arzneimittel fördern – ein wesentlicher Bestandteil der Prävention und Behandlung des Magenkarzinoms. Die hirnselektive Proteinkinase 2 (BRSK2) ist ein Mitglied der AMP‑aktivierten Proteinkinase/AMPK‑Familie. Frühe Forschung konzentrierte sich auf ihre Funktion im Nervensystem. Mit fortschreitender Forschung wurde festgestellt, dass BRSK2 durch Regulation des Zellzyklus die Zellproliferation und Apoptose beeinflussen kann und eine wichtige Rolle bei Entstehung und Progression von Tumoren wie dem Pankreaskarzinom spielt. Studien haben gezeigt, dass BRSK2 auch im Magenkarzinom exprimiert wird.

Literatur:

1. Stapleton D; et al. Mammalian AMP-activated protein kinase subfamily. J Biol Chem., 1996;271(2):611-4.