Die gehirnspezifischen Kinasen 1 und 2 (BRSK1/2) sind AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK)-verwandte Kinasen, die im Säugetier-Vorderhirn hoch exprimiert werden. Studien mit transgenen Tiermodellen haben die Rolle dieser Kinasen bei der Etablierung der neuronalen Polarität gezeigt. BRSK1 und BRSK2 werden durch Phosphorylierung von Threonin-Resten im T-Schleifen-Aktivierungssegment der Kinase-Domäne aktiviert. In vitro-Studien haben gezeigt, dass die upstream-Kinase LKB1 in der AMPK-Kaskade diese Phosphorylierung katalysieren kann. Bis heute wurde jedoch keine detaillierte vergleichende Analyse der molekularen Regulation von BRSK1/2 durchgeführt. Hier liefern wir Beweise, die die Rolle einer anderen upstream-Kinase, der Ca^2+/calmodulinabhängigen Proteinkinase-Kinase β in der AMPK-Kaskade, die BRSK1/2 aktiviert, ausschließen.

AMPK -verwandte Kinasen

Die AMP-aktivierte Proteinkinase (AMP-aktivierte Proteinkinase, AMPK) ist der Schalter des Energiestoffwechsels des Körpers, und die Forschung zu AMPK hat sich in den letzten Jahren schnell entwickelt. Der Glykogen-bindende Domänen (GBD)-Bereich wurde in der β-Untereinheit gefunden, und der CBS-Bereich wurde in der Gamma-Untereinheit gefunden, und ihre Funktionen wurden untersucht. Die Aktivität von AMPK wird im Körper auf drei verschiedene Arten durch AMP reguliert. Es wurde bei Säugetieren festgestellt, dass AMPK durch seine upstream-Kinase LKB1 reguliert wird, und die Regulation von AMPK im Körper spiegelt sich nicht nur im Energiestoffwechsel wider, sondern umfasst auch die Genexpression, die Proteintranslation und das Zellwachstum.

Abbildung 1. Proteinstruktur von AMPK.

Einführungen

Das gehirnspezifische Expressionsprotein (BRSK1/2) ist eine AMPK-verwandte Proteinkinase, die eine wichtige Rolle bei der Etablierung der Polarität von Nervenzellen, der Entwicklung von Synapsen und der Übertragung von Neurotransmittern spielt. Die N-terminale katalytische Domäne von BRSKs wird von einer langen nicht-katalytischen Domäne am hinteren Ende begleitet, die für die korrekte Funktion der Kinase notwendig ist. Die regulatorische Rolle und der Mechanismus dieses Bereichs sind jedoch noch recht unklar. Durch die Untersuchung der Kinaseaktivität haben wir zunächst entdeckt, dass zwei sequenzkonservierte Regionen (SCR1 und SCR2) auf der C-terminalen Domäne von BRSK2 hemmende Effekte auf die Kinaseaktivität haben.

BRSK-Kinasen und Krebs

Aus weltweiter Sicht ist die Inzidenz von Magenkrebs höher und rangiert an vierter Stelle unter den bösartigen Tumoren; in ganz China sind die Inzidenz und die Sterblichkeit von Magenkrebs höher und rangieren an zweiter Stelle unter den bösartigen Tumoren. Die Zahl der Todesfälle durch bösartige Erkrankungen ist ebenfalls die höchste unter den bösartigen Tumoren des Verdauungssystems. Die radikale Chirurgie ist derzeit die einzige mögliche Heilung für frühen Magenkrebs, aber da die frühen Symptome von Magenkrebs nicht typisch sind, haben Patienten oft keine offensichtlichen spezifischen Symptome. Darüber hinaus ist die Verbreitung von Screenings auf Magenkrebs in China nicht hoch. Zu diesem Zeitpunkt befand sich die Krankheit in den mittleren und späten Stadien, und die Gelegenheit zur radikalen Chirurgie ging verloren. Die chirurgische Behandlung in Kombination mit Strahlen- und Chemotherapie hat einige Fortschritte bei der Behandlung von fortgeschrittenem Magenkrebs gemacht, aber die Prognose und die Lebensqualität der Patienten sind immer noch nicht ideal und müssen verbessert werden. Daher wird eine weitere Stärkung der Forschung zu den Mechanismen des Auftretens und der Entwicklung von Magenkrebs sowie die Suche nach Biomarkern mit größerer Sensitivität und Spezifität dazu beitragen, Tumore frühzeitig zu erkennen und zu intervenieren, die Prognose von Tumoren vorherzusagen und effektivere Antitumor-Medikamente zu entwickeln. Wichtiger Inhalt in der Prävention und Behandlung von Magenkrebs. Die gehirnselektive Proteinkinase-2 (BRSK2) ist ein Mitglied der AMP-aktivierten Proteinkinase / AMPK-Familie. Frühe Forschungen konzentrierten sich auf ihre Funktion im Nervensystem. Mit fortschreitender Forschung wurde festgestellt, dass BRSK2 die Zellproliferation und Apoptose durch Regulierung des Zellzyklus beeinflussen kann und eine wichtige Rolle beim Auftreten und Fortschreiten von Tumoren wie Bauchspeicheldrüsenkrebs spielt. Studien haben gezeigt, dass BRSK2 auch bei Magenkrebs exprimiert wird.

Referenzen:

1. Stapleton D; et al. Mammalian AMP-activated protein kinase subfamily. J Biol Chem., 1996;271(2):611-4.