Cell Cycle Related Kinase (CCRK) ist eine neu entdeckte Protein-Erkennungskinas, auch bekannt als p42 oder CDK (cyclin-dependent kinase) verwandte Proteinkinase PNQLARE (genBank TMAAF89089), mit einem Molekulargewicht von etwa 42 kD. Die Position auf dem Chromosom ist 9q22.1, das Genom ist 8 kb lang, und es gibt 7 Exons, deren Sequenz homolog zu Cdk-activating Kinase 1p (Cak1p) und humanem CDK7 ist. CCRK ist homolog zu Cdk1, 2 und 7 und in geringerem Maße homolog zu Csk.4,5. Es wurde berichtet, dass CCRK Cdk2 aktiviert und die Zellproliferation unterstützt, und es wurde festgestellt, dass es männliche Keimzell-assoziierte Kinasen (MAK) -verwandte Kinasen phosphoryliert.

CCRK-Promotorforschung

Das CCRK-codierende Gen wurde erstmals als hoch exprimiert in menschlichem malignem Gliomgewebe gefunden, aber seine Funktion ist unbekannt. Wissenschaftler untersuchten die Eigenschaften des CCRK-Promotors und identifizierten den Transkriptionsstartpunkt des menschlichen CCRK-Gens mittels 5'-RACE-Technologie. Doppel-Luciferase wurde verwendet, um die Upstream-Stelle zu analysieren, sowie Elektrophorese-Migration und andere experimentelle Methoden. Der menschliche CCRK-Promotor, die Kernsequenz des Promotors und Transkriptionsfaktoren, die mit seiner Expression in Zusammenhang stehen, wurden untersucht. 441/367)-Region, und es wurde festgestellt, dass es in diesem Bereich drei wichtige Bindungsstellen gibt: Delta EF1, NF-κB und Sp1, von denen die Transkriptionsfaktoren Delta EF1 und NF-κB mit der Expression des menschlichen CCRK in Zusammenhang stehen. Darüber hinaus untersuchten Farcas et al. die Methylierung und Expression von CCRK im Kortex von Primaten und stellten fest, dass das Phosphorylierungsniveau der CpG-Region der CCRK-codierenden Gene im erwachsenen Kortex höher ist als bei Schimpansen. Eine artspezifisch methylierte Region (SMR) befindet sich zwischen dem vollständig methylierten 5'-Ende und dem vollständig demethylierten 3'-Ende des mutmaßlichen CCRKCGI-Promotors. Einige Alu-Sg1-Wiederholungen beim Menschen und bei Neuweltaffen sind in die CCRK-Promotorregion integriert, und die mRNA-Expression von CCRK verändert sich ebenfalls mit dem Evolutionsprozess. Daraus lässt sich schließen, dass CCRK eine wichtige Rolle in der Evolution des Primatengehirns spielt und eine Hauptrolle bei der Initiierung der CCRK-Transkription einnimmt. Die oben genannten Forschungen haben die Grundlage für zukünftige Untersuchungen zum Mechanismus der CCRK-Transkriptionsregulation gelegt und neue Ideen für die Erforschung der Mechanismen verschiedener Krebsarten geliefert.

CCRK-Forschung in verschiedenen Krebstypen

Im Zellzyklus werden die entsprechenden Cycline und CDKs zu einem vollständigen Enzym zusammengesetzt, und die Phosphorylierung der cyclin-abhängigen Kinase-aktivierenden Kinase (CAK) ist erforderlich, um den Übergang der Zellen von der G1- in die S-Phase zu fördern. Dies fördert die Zellproliferation. Kaldis und andere Forscher sind der Ansicht, dass CCRK als CAK verwendet werden kann, um die Umwandlung des entsprechenden Proteins in den Zellzyklus zu fördern und so die Zellproliferation zu unterstützen. Aufgrund der subzellulären Lokalisation von CCRK im Zellkern und um den Zellkern herum ist bekannt, dass CCRK im Zytoplasma in der Regel relativ hoch exprimiert wird. In menschlichen Geweben wird CCRK hauptsächlich im Gehirn und in der Niere exprimiert, weniger jedoch in Leber, Herz und Plazenta. In den letzten Jahren wurde in verschiedenen In-vivo- und In-vitro-Studien festgestellt, dass CCRK in verschiedenen Krebszellen weit verbreitet überexprimiert ist, wie z. B.: maligne Gliomzellen (U373, U87), Zervixkarzinomzellen (HeLa), Osteosarkomzellen (U2OS) und kolorektale Karzinomzellen (HCT116), Ovarialkarzinomzellen (UACC1598, TOV21G, HO8910, OVCAR3, YACC326), Leberkarzinomzellen (SK-Hep1) usw. Daraus lässt sich schließen, dass die Expressionsänderung von CCRK im Körper eng mit dem Auftreten und der Entwicklung verschiedener Krebsgewebe verbunden ist und als unabhängiger Faktor zur Vorhersage der Zellproliferation bestimmter Krebsgewebe verwendet werden kann. Gleichzeitig wird CCRK als potenzielle CAK und Onkoprotein betrachtet.

Fazit

CCRK ist eine neue CAK. Die hohe Expression von CCRK steht in engem Zusammenhang mit der Invasion und Metastasierung der entsprechenden Krebszellen sowie der Überlebensrate von Krebspatienten. Während verschiedener Zellkarzinogenesen übt es seine einzigartige regulatorische Rolle über entsprechende Signalwege aus, insbesondere für cyclinD1, die Regulation der pCDK2-cyclinE- und β-catenin/TCF-Signalwege steht in engem Zusammenhang mit der Proliferation von Krebszellen. Daher kann in der Tumormedikamentenforschung erwogen werden, die entsprechenden Ziele dieser Signale zu beeinflussen, um die Proliferation von Krebszellen zu verringern.

Referenzen:

1. Farcas R; et al. Unterschiede in den DNA-Methylierungsmustern und der Expression des CCRK-Gens in menschlichen und nichtmenschlichen Primatenkortizes., Mol Biol Evol, 2009, 26: 1379–1389.