Cyclin-abhängige Kinase (CDK)-Familie

CDK, oder cyclinabhängige Kinasen, ist eine Gruppe von Ser/Thr-Kinasesystemen, die dem Zellzyklusprozess entsprechen. Verschiedene CDKs werden abwechselnd entlang der Phasen des Zellzyklus aktiviert und phosphorylieren die entsprechenden Substrate, wodurch die Ereignisse des Zellzyklus geordnet ablaufen können. Cyclinabhängige Proteinkinasen sind eine Gruppe von Serin/Threonin-Proteinkinasen. CDK treibt den Zellzyklus durch chemische Wirkung auf Serin/Threonin-Proteine an. In Synergie mit Cyclin ist es an der Regulation des Zellzyklus beteiligt. Wichtiger Faktor. CDK kann mit Cyclin einen Heterodimer bilden, wobei CDK die katalytische Untereinheit und Cyclin die regulatorische Untereinheit ist. Verschiedene Cyclin-CDK-Komplexe katalysieren durch die CDK-Aktivität die Phosphorylierung unterschiedlicher Substrate, um das Fortschreiten und die Umwandlung verschiedener Zellzyklusphasen zu erreichen. Die Aktivität von CDK hängt von der sequentiellen Expression seiner positiven regulatorischen Untereinheit Cyclin und der Konzentration seiner negativen regulatorischen Untereinheit CKI (cyclin dependent kinase inhibitor) ab. Gleichzeitig wird die CDK-Aktivität auch durch Phosphorylierung und Dephosphorylierung sowie durch Onkogene und Tumorsuppressorgene reguliert.

Struktur

In verschiedenen CDK-Molekülstrukturen gibt es eine ähnliche Kinasedomäne. Dieser Bereich besitzt eine konservierte Sequenz, nämlich PSTAIRE (Prosperisopropylisoleucin-Tal), die eine Region ist, die die Bindung von Kinasen an Cycline vermittelt. CDK besitzt nur dann eine Kinaseaktivität, wenn es an Cyclin gebunden ist, was als cyclinabhängige Kinase bezeichnet wird. Da Cdc2 zuerst entdeckt wurde und mehrere andere CDK-Kinasen durch Vergleich gewonnen wurden, wurde die Cdc2-Kinase als CDK1 bezeichnet. Cdks besitzen drei wichtige Funktionsbereiche. Die erste funktionelle Domäne ist die Bindungsstelle für ATP und der aktive Teil des Enzyms; die zweite funktionelle Domäne ist die Bindungsstelle der regulatorischen Untereinheit (Cyclin); die dritte funktionelle Domäne ist die Bindungsstelle von P13suc1 (P13suc1 kann die Kinaseaktivität hemmen und verhindern, dass Zellen in die oder aus der M-Phase eintreten). Verschiedene Cdk werden zu bestimmten Zeitpunkten im Zellzyklus aktiviert und treiben die Zellen durch Phosphorylierung von Substraten durch den Zellzyklus.

Funktionen

Aktiviertes CDK1 kann Zielproteine phosphorylieren und entsprechende physiologische Effekte hervorrufen, wie z. B. die Phosphorylierung von nuklearem Laminprotein, was zur Auflösung der Kernfibrillen und zum Verschwinden der Kernmembran führt, sowie die Phosphorylierung von H1, was zur Chromosomenkondensation führt. Das Gesamtergebnis dieser Effekte ist, dass der Zellzyklus kontinuierlich abläuft. Daher werden CDK-Kinasen und ihre Regulatoren auch als Zellzyklusmotoren bezeichnet.

Wirkungsweise

CyclinB beginnt im Allgemeinen in der späten G1-Phase zu synthetisieren. Über die S-Phase ↑ erreicht es die G2-Phase, der CyclinB-Gehalt erreicht ein bestimmtes Niveau und gelangt in den Zellkern, um an CDK1 zu binden, sodass die CDK1-Kinaseaktivität beginnt. Die Aktivität von CDK1 steht in engem Zusammenhang mit dem Gehalt an CyclinB. Die Aktivierung von CDK1 kann zur Phosphorylierung von nuklearem Laminin, Depolymerisation der Kernlamina, Auflösung der Kernmembran und Phosphorylierung von Histon H1, Kondensation des Chromatins, Phosphorylierung der Nukleolen, Auflösung der Nukleolen und Mikrotubuli-Bindung führen. Die Mikrotubuli werden neu angeordnet und eine Mitose wird gebildet. Wenn die Zelle die M-Phase verlässt, wird CyclinB abgebaut, die Kinase inaktiviert und verschiedene Substrate werden dephosphoryliert, was die Chromosomenaggregation, den Wiederaufbau der Kernmembran und der Nukleolen fördert und die Zelle in die G1-Phase führt.

Referenz:

1. Satyanarayana A; et al. Regulation des Zellzyklus bei Säugetieren: mehrere Cdks, zahlreiche Cycline und vielfältige kompensatorische Mechanismen. Oncogene. Endocrine Reviews. 2009, 28 (33): 2925–39.