Familie der Cyclin-abhängigen Kinasen (CDK)

CDK, d. h. cyclinabhängige Kinasen, sind eine Gruppe von Serin/Threonin-Kinasesystemen, die mit dem Zellzyklusprozess korrespondieren. Verschiedene CDKs werden phasenabhängig im Verlauf des Zellzyklus abwechselnd aktiviert und phosphorylieren die jeweiligen Substrate, sodass Zellzyklusereignisse geordnet ablaufen können. Cyclinabhängige Proteinkinasen sind eine Gruppe von Serin-/Threonin-Proteinkinasen. CDKs treiben den Zellzyklus durch chemische Modifikation von Serin-/Threonin-Proteinen voran. In Synergie mit Cyclinen sind sie ein wesentlicher Faktor der Zellzyklusregulation. CDKs können sich mit Cyclinen zu einem Heterodimer verbinden, wobei CDK die katalytische Untereinheit und Cyclin die regulatorische Untereinheit darstellt. Unterschiedliche Cyclin‑CDK‑Komplexe katalysieren über die CDK-Aktivität die Phosphorylierung unterschiedlicher Substrate und ermöglichen so das Fortschreiten und die Transition zwischen den einzelnen Zellzyklusphasen. Die CDK-Aktivität hängt von der sequenziellen Expression der positiven regulatorischen Untereinheit Cyclin sowie von der Konzentration der negativen regulatorischen Untereinheit CKI (cyclinabhängiger Kinaseinhibitor) ab. Gleichzeitig wird die CDK-Aktivität auch durch Phosphorylierung und Dephosphorylierung sowie durch Onkogene und Tumorsuppressorgene reguliert.

Struktur

In unterschiedlichen CDK-Molekülstrukturen findet sich eine ähnliche Kinase-Domäne. Dieser Bereich weist eine konservierte Sequenz auf, nämlich PSTAIRE, die die Bindung der Kinasen an Cycline vermittelt. CDKs besitzen Kinaseaktivität nur, wenn sie an Cyclin gebunden sind; daher die Bezeichnung cyclinabhängige Kinase. Da Cdc2 zuerst entdeckt wurde und mehrere weitere CDK-Kinasen durch Vergleich identifiziert wurden, wurde die Cdc2-Kinase als CDK1 bezeichnet. CDKs besitzen drei wichtige funktionelle Bereiche: Der erste Funktionsbereich ist die ATP-Bindungsstelle und das aktive Zentrum des Enzyms; der zweite Funktionsbereich ist die Bindungsstelle der regulatorischen Untereinheit (Cyclin); der dritte Funktionsbereich ist die Bindungsstelle von P13suc1 (P13suc1 kann die Kinaseaktivität hemmen und verhindern, dass Zellen in die M‑Phase eintreten oder diese verlassen). Verschiedene CDKs werden zu spezifischen Zeitpunkten im Zellzyklus aktiviert und treiben Zellen durch den Zellzyklus, indem sie Substrate phosphorylieren.

Funktionen

Aktiviertes CDK1 kann Zielproteine phosphorylieren und entsprechende physiologische Effekte auslösen, z. B. führt die Phosphorylierung von Kernlamin-Proteinen zur Desintegration der Kernlamina und zum Verschwinden der Kernmembran; die Phosphorylierung von H1 führt zur Chromosomenkondensation. Das Gesamtergebnis dieser Effekte ist ein kontinuierlicher Ablauf des Zellzyklus. Daher werden CDK-Kinasen und ihre Regulatoren auch als „Zellzyklusmotoren“ bezeichnet.

Wirkmechanismus

Cyclin B beginnt in der Regel in der späten G1‑Phase synthetisiert zu werden. Über die S‑Phase hinweg nimmt es zu und erreicht in der G2‑Phase ein bestimmtes Niveau; anschließend tritt Cyclin B in den Zellkern ein und bindet an CDK1, wodurch die Kinaseaktivität von CDK1 einsetzt. Die Aktivität von CDK1 ist eng mit dem Gehalt an Cyclin B verknüpft. Die Aktivierung von CDK1 kann die Phosphorylierung von Kernlaminen verursachen, die Depolymerisation der Kernlamina, die Desintegration der Kernmembran sowie die Phosphorylierung von Histon H1, die Kondensation des Chromatins, die Phosphorylierung der Nukleoli, die Desintegration der Nukleoli und die Bindung an Mikrotubuli. Die Mikrotubuli werden reorganisiert und es bildet sich eine Mitose. Beim Austritt der Zelle aus der M‑Phase wird Cyclin B abgebaut, die Kinase wird inaktiviert und verschiedene Substrate werden dephosphoryliert; dies fördert die Chromosomenaggregation, die Rekonstruktion von Kernmembran und Nukleoli und leitet die Zelle in die G1‑Phase über.

Referenz:

1. Satyanarayana A; et al. Mammalian cell-cycle regulation: several Cdks, numerous cyclins and diverse compensatory mechanisms. Oncogene.Endocrine Reviews. 2009, 28 (33): 2925–39.