Die p34Cdc2-assoziierte Proteinkinasefamilie (PITSLRE-Kinase) wird durch alternatives Spleißen und die Nutzung unterschiedlicher Promotoren aus drei repetitiven, tandemartig gekoppelten Genen auf dem humanen Chromosom 1p36.3 gebildet. Dieses Gen ist in späten Stadien der Tumorigenese häufig deletiert. PITSLRE-mRNA, -Protein und -Enzymaktivität werden während der Fas-Rezeptor- und glukokortikoidvermittelten Apoptose humaner T‑Zellen induziert. Mehrere PITSLRE-Isoformen sind spezifische Zielsubstrate der Proteolyse während der Apoptose und können 50‑kDa-Isoformen mit enzymatischer Aktivität erzeugen. Die Hemmung dieser Proteaseaktivität verhindert die PITSLRE-Prozessierung sowie die Enzymaktivierung und die Apoptose. Somit kann die PITSLRE-Kinase eine integrale nachgeschaltete Komponente des apoptotischen Signaltransduktionswegs sein. Darüber hinaus haben das PITSLRE-Gen und seine Produkte in humanen Neuroblastom-Tumoren physische Veränderungen erfahren, was darauf hindeutet, dass sie Tumorsuppressoren sein könnten.

Cdc2L1

Die PITSLRE-Serin/Threonin-Proteinkinase CDC2L1 ist ein Enzym, das beim Menschen durch das CDC2L1-Gen kodiert wird, welches ein Mitglied der p34Cdc2-Proteinkinasefamilie kodiert. Es ist bekannt, dass Mitglieder der p34Cdc2-Kinasefamilie essenziell für die Kontrolle des eukaryotischen Zellzyklus sind. Dieses Gen liegt in unmittelbarer Nähe zu CDC2L2. CDC2L2 ist nahezu identisch und befindet sich in derselben chromosomalen Region. Der Genlokus CDC2L2 und die Metalloproteinase MMP21/22, die aus dem Gen hervorgeht, bestehen aus zwei identischen, tandemartig gekoppelten genomischen Regionen, die als Teil einer größeren, duplizierten Region angesehen werden. Dieses Gen und CDC2L2 zeigen in Neuroblastomen mit amplifiziertem MYCN-Gen häufig Deletionen oder Veränderungen. Das Gen kodiert eine Proteinkinase, die durch Caspasen gespalten werden kann und nachweislich eine Rolle in der Apoptose spielt. Mehrere Varianten durch alternatives Spleißen dieses Gens wurden berichtet.

Cdc2L1

Das Produkt des Cdc2L-Gens kodiert nahezu dieselbe Proteinkinase, die PITSLRE-Kinase, deren Funktion mit der Regulation von Transkription/Spleißen und apoptotischen Signalen in Zusammenhang stehen könnte. Diese Gene sind in Neuroblastomen mit MYCN-Genamplifikation, in einer Untergruppe maligner Melanome sowie im neu beschriebenen Deletionssyndrom deletiert/mit Metastasierung assoziiert. Wir berichten hier, dass die p36.3-Region des humanen Chromosoms 1 aus zwei identischen genomischen Regionen besteht, von denen jede ein Cdc2L-Gen enthält, das in einer Tail-to-Tail-Konfiguration mit dem Metalloproteinase-(MMP)-Gen verknüpft ist. Diese repetierte genomische Region ist zudem eng mit D1Z2 gekoppelt, einem genetischen Marker, der ein hochpolymorphes VNTR (variable number of tandem repeats) enthält und aus einer ungewöhnlichen 40‑bp-Wiederholung besteht. Bemerkenswert ist, dass die Introns und Exons von Cdc2L1 und Cdc2L2 sowie deren flankierende Regionen im Wesentlichen identisch sind. Unter den 773–786 Aminosäuren, die durch die verschiedenen Produkte des Cdc2L-Gens bestimmt werden, finden sich insgesamt 15 Aminosäureunterschiede, davon 12 nichtkonservative und 3 konservative Aminosäuresubstitutionen. Zwei unabhängige Promotoren/5'-untranslatierte (UT-)Regionen, CpG1 und CpG2, sind identisch mit den zuvor beschriebenen methylierten genomischen CpG-Sequenzen und können zur Expression von >20 unterschiedlichen Cdc2L-Transkripten aus zwei Genen genutzt werden. Die Expression der CpG2-Transkripte aus Cdc2L1 und Cdc2L2 ist gewebe-/zelllinienspezifisch. CpG1-Transkripte werden in diesen beiden Genen allgemein exprimiert; in einigen hämatopoetischen Zellen kann jedoch eine verminderte Expression der CpG1-Cdc2L1-mRNA vorliegen.

Referenz:

1. Eipers PG; et al. Localization of the expressed human p58 protein kinase chromosomal gene to chromosome 1p36 and a highly related sequence to chromosome 15. Genomics. 2014, 27(5):340-346.