Die p34Cdc2-assoziierte Proteinkinase-Familie (PITSLRE-Kinase) wird durch drei wiederholte und tandemartig verknüpfte Gene auf dem menschlichen Chromosom 1p36.3 mittels alternativer Spleißung und Promotornutzung produziert. Dieses Gen wird häufig in den späten Stadien der Tumorentstehung deletiert. PITSLRE-mRNA, Protein und Enzymaktivität werden während der Fas-Rezeptor- und Glukokortikoid-vermittelten Apoptose menschlicher T-Zellen induziert. Mehrere PITSLRE-Isoformen sind spezifische Ziele für die Proteolyse während der Apoptose und können 50 kDa-Isoformen mit enzymatischer Aktivität erzeugen. Die Hemmung dieser Proteaseaktivität verhindert die PITSLRE-Verarbeitung sowie die Enzymaktivierung und Apoptose. Daher kann die PITSLRE-Kinase eine integrale nachgeschaltete Komponente des Signaltransduktionswegs der Apoptose sein. Darüber hinaus haben das PITSLRE-Gen und seine Produkte physikalische Veränderungen in menschlichen Neuroblastom-Tumoren durchlaufen, was darauf hindeutet, dass sie Tumorsuppressoren sein könnten.

Cdc2L1

PITSLRE Serin/Threonin-Proteinkinase CDC2L1 ist ein Enzym, das durch das CDC2L1-Gen beim Menschen kodiert wird, welches ein Mitglied der p34Cdc2-Proteinkinase-Familie kodiert. Es ist bekannt, dass Mitglieder der p34Cdc2-Kinase-Familie für die Kontrolle des eukaryotischen Zellzyklus unerlässlich sind. Dieses Gen liegt sehr nahe bei CDC2L2. CDC2L2 ist nahezu dasselbe Gen in derselben chromosomalen Region. Der Genlokus CDC2L2 und die Metalloproteinase MMP21/22, die aus dem Gen bestehen, bestehen aus zwei identischen, tandemartig verknüpften genomischen Regionen, die als Teil einer größeren, replizierten Region betrachtet werden. Dieses Gen und CDC2L2 zeigen häufig Deletionen oder Veränderungen in Neuroblastomen mit amplifiziertem MYCN-Gen. Das Gen kodiert eine Proteinkinase, die durch Caspase gespalten werden kann und von der gezeigt wurde, dass sie eine Rolle bei der Apoptose spielt. Für dieses Gen wurden mehrere alternative Spleißvarianten berichtet.

Cdc2L1

Das Produkt des Cdc2L-Gens kodiert nahezu dieselbe Proteinkinase, PITSLRE-Kinase, deren Funktion möglicherweise mit der Regulation von Transkriptions-/Spleiß- und Apoptosesignalen zusammenhängt. Diese Gene sind deletiert/metastasiert in Neuroblastomen mit einer MYCN-Genamplifikation, einer Untergruppe maligner Melanome und dem neu beschriebenen Deletionssyndrom. Hier berichten wir, dass die Region p36.3 des menschlichen Chromosoms 1 aus zwei identischen genomischen Regionen besteht, von denen jede ein Cdc2L-Gen enthält, das in einer tail-to-tail-Konfiguration mit dem Metalloproteinase-(MMP)-Gen verknüpft ist. Diese wiederholte genomische Region ist auch eng mit D1Z2, einem genetischen Marker, der ein hochpolymorphes VNTR (variable number of tandem repeats) enthält und aus einer ungewöhnlichen 40 bp-Wiederholung besteht, verknüpft. Es ist bemerkenswert, dass die Introns und Exons von Cdc2L1 und Cdc2L2 sowie deren flankierende Regionen im Wesentlichen identisch sind. Unter den 773-786 Aminosäuren, die von den verschiedenen Produkten des Cdc2L-Gens kodiert werden, finden sich insgesamt 15 Aminosäureunterschiede, 12 nicht-konservative Aminosäuren und 3 konservative Aminosäuren. Zwei unabhängige Promotoren/5'-untranslatierte (UT)-Regionen, CpG1 und CpG2, sind identisch mit den zuvor berichteten methylierten genomischen CpG-Sequenzen und können zur Expression von > 20 verschiedenen Cdc2L-Transkripten aus zwei Genen verwendet werden. Die Expression der CpG2-Transkripte von Cdc2L1 und Cdc2L2 ist gewebs-/zelllinienspezifisch. CpG1-Transkripte werden in diesen beiden Genen allgemein exprimiert und könnten in einigen hämatopoetischen Zellen gegen die CpG1-Cdc2L1-mRNA-Expression verzerrt sein.

Referenz:

1. Eipers PG; et al. Lokalisierung des exprimierten humanen p58-Proteinkinase-Chromosomgens auf Chromosom 1p36 und einer hoch verwandten Sequenz auf Chromosom 15. Genomics. 2014, 27(5):340-346.