Die p34Cdc2-assoziierte Proteinkinase-Familie (PITSLRE-Kinase) wird durch drei wiederholte und tandemartig verknüpfte Gene auf dem menschlichen Chromosom 1p36.3 durch alternatives Spleißen und Promoternutzung produziert. Dieses Gen wird oft in den späten Stadien der Tumorigenese deletiert. PITSLRE-mRNA, -Protein und -Enzymaktivität werden während der Fas-Rezeptor- und glukokortikoidvermittelten Apoptose menschlicher T-Zellen induziert. Mehrere PITSLRE-Isoformen sind spezifische Ziele für Proteolyse während der Apoptose und können 50 kDa-Isoformen mit enzymatischer Aktivität produzieren. Die Hemmung dieser Proteaseaktivität verhindert die Verarbeitung und Aktivierung des PITSLRE-Enzyms sowie die Apoptose. Daher kann die PITSLRE-Kinase ein integraler Bestandteil des apoptotischen Signaltransduktionswegs sein. Darüber hinaus haben das PITSLRE-Gen und seine Produkte physikalische Veränderungen in menschlichen Neuroblastomtumoren erfahren, was darauf hindeutet, dass sie Tumorsuppressoren sein könnten.

Cdc2L1

Die PITSLRE Serin/Threonin-Proteinkinase CDC2L1 ist ein Enzym, das durch das CDC2L1-Gen bei Menschen kodiert wird, das ein Mitglied der p34Cdc2-Proteinkinase-Familie kodiert. Es ist bekannt, dass Mitglieder der p34Cdc2-Kinasefamilie für die Kontrolle des Zellzyklus eukaryotischer Zellen unerlässlich sind. Dieses Gen liegt sehr nahe bei CDC2L2. CDC2L2 ist fast dasselbe Gen in derselben chromosomalen Region. Der Genlocus CDC2L2 und die Metalloproteinase MMP21/22, die aus dem Gen bestehen, bestehen aus zwei identischen tandemartig verknüpften genomischen Regionen, die als Teil einer größeren Region betrachtet werden, die repliziert wurde. Dieses Gen und CDC2L2 zeigen häufige Deletionen oder Veränderungen in Neuroblastomen mit dem amplifizierten MYCN-Gen. Das Gen kodiert eine Proteinkinase, die von Caspase gespalten werden kann und nachgewiesen hat, dass sie eine Rolle bei der Apoptose spielt. Mehrere alternative Spleißvarianten dieses Gens wurden berichtet.

Cdc2L1

Das Produkt des Cdc2L-Gens kodiert fast dieselbe Proteinkinase, PITSLRE-Kinase, deren Funktion möglicherweise mit der Regulation von Transkription/Spleißen und Apoptosesignalen zusammenhängt. Diese Gene sind in Neuroblastomen mit einer MYCN-Genamplifikation, einer Untergruppe von malignen Melanomen und dem neu beschriebenen Deletionssyndrom deletiert/metastasiert. Hier berichten wir, dass die Region p36.3 des menschlichen Chromosoms 1 aus zwei identischen genomischen Regionen besteht, von denen jede ein Cdc2L-Gen enthält, das in einer Schwanz-an-Schwanz-Konfiguration mit dem Metalloproteinase (MMP)-Gen verknüpft ist. Diese wiederholte genomische Region ist auch eng mit D1Z2 verknüpft, einem genetischen Marker, der ein hoch polymorphes VNTR (variable Anzahl von Tandemwiederholungen) enthält und aus einem ungewöhnlichen 40 bp-Wiederholung besteht. Es ist erwähnenswert, dass die Introns und Exons von Cdc2L1 und Cdc2L2 sowie ihre flankierenden Regionen im Wesentlichen identisch sind. Unter den 773-786 Aminosäuren, die von den verschiedenen Produkten des Cdc2L-Gens bezeichnet werden, können insgesamt 15 Aminosäuredifferenzen, 12 nicht-konservative Aminosäuren und 3 konservative Aminosäuren gefunden werden. Zwei unabhängige Promotoren/5'-unübersetzte (UT) Regionen, CpG1 und CpG2, sind identisch mit den zuvor berichteten methylierten genomischen CpG-Sequenzen und können verwendet werden, um > 20 verschiedene Cdc2L-Transkripte aus zwei Genen zu exprimieren. Die Expression von CpG2-Transkripten aus Cdc2L1 und Cdc2L2 ist gewebespezifisch/Zelllinien-spezifisch. CpG1-Transkripte werden in diesen beiden Genen häufig exprimiert und könnten in einigen hämatopoetischen Zellen gegen die CpG1 Cdc2L1-mRNA-Expression verzerrt sein.

Referenz:

1. Eipers PG; et al. Localization of the expressed human p58 protein kinase chromosomal gene to chromosome 1p36 and a highly related sequence to chromosome 15. Genomics. 2014, 27(5):340-346.