CDK5 ist ein besonderes Mitglied der CDK-Familie. Diese Kinase ist nicht an der Regulation des Zellzyklus beteiligt. Ihre Aktivität entfaltet sie überwiegend in Neuronen nach der Mitose und weist ohne Weiteres keine intrinsische Kinaseaktivität auf. In der Literatur wird berichtet, dass CDK5 überwiegend als Monomer vorliegt und erst nach Bindung an seine spezifischen Aktivierungsfaktoren P35 und P39 Kinaseaktivität erlangt. CDK5 reguliert Funktionen durch Phosphorylierung einer Vielzahl von Proteinsubstraten und gilt als an der erneuten Zellzyklusaufnahme (cell cycle reentry) postmitotischer Neuronen beteiligt. Einige Forschende haben gezeigt, dass DNA-schädigende Wirkstoffe Neuronen zum Eintritt in den Zellzyklus induzieren können; das damit einhergehende Absterben der Neuronen wird als „cell cycle reentry“ bezeichnet. Konkret führt der Eintritt von Neuronen in die S‑Phase zum Zelltod. Um das Überleben von Neuronen unter physiologischen Bedingungen zu gewährleisten, muss der Mechanismus, der zur erneuten Zellzyklusaufnahme neuronaler Zellen führt, daher in einem inhibierten Zustand gehalten werden.

Abbildung 1. Proteinstruktur von CDK5.

Quelle

CDK5 wurde erstmals aus Rinderhirngewebe isoliert und im Rahmen eines Screenings nach mit der humanen Zellzyklus‑Regulationskinase (cdc2) verwandten Kinasen identifiziert. Es weist eine Homologie von 58 % bzw. 62 % zu cdc2 bzw. cdk2 auf. CDK5 enthält alle konservierten Proteinkinase‑Domänen sowie in Region III Domänen, die für Mitglieder der CDK‑Familie typisch sind. Das CDK5‑Protein besteht aus 292 Aminosäureresten mit einer relativen Molekülmasse von 33×10³. Die Aminosäuresequenzhomologie zwischen verschiedenen Spezies (Mensch, Rind, Ratte, Maus) beträgt bis zu 99 %, was auf eine hohe Konservierung des Proteins hinweist. CDK5 ist eine multifunktionelle Kinase, deren Hauptfunktion in der Beteiligung an neuronaler Zellmigration, Axonführung, Synapsenbildung und synaptischer Transmission liegt. Neuere Studien zeigen, dass CDK5 in einer Vielzahl von Geweben exprimiert wird und durch Phosphorylierung unterschiedlicher regulatorischer Substrate vielfältige biologische Funktionen ausüben kann.

Funktionen

CDK5 kann das Parkin‑Protein in vivo und in vitro phosphorylieren, wodurch die Ubiquitin‑Ligase‑Aktivität von Parkin beeinflusst wird und es in vivo zu einer Abnahme der Autoubiquitinierungsaktivität kommt. Darüber hinaus zeigen Berichte, dass CDK5 zusammen mit Tyrosinkinase I den Abbau von Parkin reduzieren und dessen Akkumulation im Organismus verursachen kann; die CDK5‑vermittelte Phosphorylierung von α‑Synuclein kann ebenfalls zu dessen Akkumulation beitragen. Im Gehirn von Patientinnen und Patienten mit Morbus Parkinson lassen sich CDK5 und P35 in Lewy‑Körperchen nachweisen, was die Beteiligung von CDK5 an der α‑Synuclein‑Pathologie weiter untermauert. Zudem hat CDK5 einen ausgeprägten Einfluss auf die oxidative Kapazität dopaminerger Neuronen. Eine Überexpression von CDK5 in einem MPP⁺‑aktivierten Kontext reduziert die Peroxidaseaktivität von Prx2, vermindert dadurch die intrazelluläre Fähigkeit zur Eliminierung oxidativer Spezies und kann letztlich zur neuronalen Seneszenz führen. CDK5 ist während der Entwicklung des Nervensystems nicht an Zellzyklusprogression und Zellteilung beteiligt, übernimmt jedoch in postmitotischen Neuronen zahlreiche wichtige physiologische und pathophysiologische Funktionen. CDK5 reguliert verschiedene Funktionen durch Phosphorylierung zahlreicher Proteinsubstrate, gilt als an der erneuten Zellzyklusaufnahme neuronaler Zellen nach der Mitose beteiligt und wird mit der Pathogenese des Morbus Parkinson in Verbindung gebracht.

CDK5 und Morbus Parkinson

Aus neuropathologischer Sicht ist Morbus Parkinson durch einen selektiven Untergang dopaminerger Neuronen gekennzeichnet, insbesondere in der Substantia nigra pars compacta. Neuronaler Verlust und die Bildung intrazellulärer Lewy‑Körperchen‑Aggregate sind zwei zentrale pathologische Merkmale. Obwohl der genaue Mechanismus der Apoptose dopaminerger Neuronen bislang nicht abschließend geklärt ist, weisen neuere Studien darauf hin, dass CDK5 an diesem Prozess beteiligt ist. Diese Kinase zeigt bei Patientinnen und Patienten sowie in Tiermodellen des Morbus Parkinson eine aberrante Aktivität, insbesondere im Zusammenhang mit der Regulation der MPTP‑Neurotoxizität. Dieser Mechanismus könnte mit der glutamatvermittelten Exzitotoxizität assoziiert sein. Die Bildung von MPTP erhöht die Glutamataktivität und stört das Gleichgewicht von Calcium und Calpain. Studien zeigen, dass der Einsatz von CDK5‑Inhibitoren oder die Blockade des Aktivierungsfaktors P35 bei Morbus Parkinson sowohl auf zellulärer Ebene als auch im Gesamtverhalten der Tiere zu einer signifikanten Verbesserung führt.

Literatur:

1. Meyerson M; et al. A family of human cdc2-related protein kinases. The EMBO Journal. 1992,11 (8): 2909–17.
2. Patrick GN; et al. Conversion of p35 to p25 deregulates Cdk5 activity and promotes neurodegeneration. Nature. 1999, 402 (6762): 615–22.