CDK5 ist ein spezielles Mitglied der CDK-Familie. Diese Kinase nimmt nicht an der Regulation des Zellzyklus teil. Sie zeigt hauptsächlich ihre Aktivität in Neuronen nach der Mitose und hat selbst keine Kinaseaktivität. In der Literatur wurde berichtet, dass die meisten CDK5 als Monomer existieren und nur nach der Bindung an ihre spezifischen Aktivierungsfaktoren P35 und P39 Kinaseaktivität aufweisen. CDK5 reguliert die Funktion, indem es eine Vielzahl von Protein-Substraten phosphoryliert, und es wird angenommen, dass es an der Rückkehr des neuronalen Zellzyklus nach der Mitose beteiligt ist. Einige Wissenschaftler haben entdeckt, dass DNA-Schädigungsmedikamente Neuronen dazu anregen können, in den Zellzyklus einzutreten, und das Phänomen, dass Neuronen sterben, wird als Rückkehr in den Zellzyklus bezeichnet. Genauer gesagt, wenn Neuronen in die S-Phase eintreten, führt dies zum Tod. Daher muss der Mechanismus, der zur Rückkehr des neuronalen Zellzyklus führt, in einem gehemmt Zustand sein, um das Überleben der Neuronen in einem physiologischen Zustand aufrechtzuerhalten.

Abbildung 1. Proteinstruktur von CDK5.

Quelle

CDK5 wurde erstmals aus bovinem Hirngewebe isoliert und auf humane Zellzyklus-regulierende Kinase (cdc2) -verwandte Kinasen gescreent. Es hat 58% und 62% Homologie mit cdc2 und cdk2, respektive. CDK5 enthält alle konservierten Protein-Kinase-Domänen und enthält Domänen, die für Mitglieder der cdk-Familie in Region III typisch sind. Das CDK5-Protein besteht aus 292 Aminosäureresten mit einer relativen Molekülmasse von 33x103. Die Homologie der Aminosäuresequenz zwischen verschiedenen Arten (Mensch, Rind, Ratte, Maus) erreicht 99%, was darauf hinweist, dass das Protein hoch konserviert ist. Cdk5 ist eine multifunktionale Kinase, deren Hauptfunktion darin besteht, an der Migration von Nervenzellen, der Axonführung, der Synapsenbildung und -übertragung teilzunehmen. Neuere Studien haben gezeigt, dass CDK5 in einer Vielzahl von Geweben exprimiert wird und durch die Phosphorylierung verschiedener regulatorischer Substrate eine Vielzahl biologischer Funktionen ausüben kann.

Funktionen

CDK5 kann das Parkin-Protein in vivo und in vitro phosphorylieren, was die Aktivität des Parkin-Protein-Ubiquitin-Ligase beeinflusst und zu einer Abnahme der Autoubiquitinierungsaktivität in vivo führt. Darüber hinaus haben ausländische Berichte gezeigt, dass CDK5 und Tyrosinkinase I die Hydrolyse des Parkin-Proteins reduzieren und dessen Ansammlung im Körper verursachen können; die Phosphorylierung von α-Synuclein-Protein durch CDK5 kann ebenfalls zu dessen Ansammlung im Körper führen. Im Gehirn von Parkinson-Patienten können CDK5 und P35 im Körper von Lewy-Körperchen gefunden werden, was weiter bestätigt, dass CDK5 an der Bildung von α-Synuclein beteiligt ist. Darüber hinaus hat CDK5 einen großen Einfluss auf die oxidative Kapazität von Dopamin-Neuronen. Die Überexpression von CDK5-aktiviertem MPK+ reduziert die Peroxidaseaktivität von Prx2, wodurch die Fähigkeit der intrazellulären Oxide zur Klärung verringert wird, was schließlich zu einer neuronalen Seneszenz führt. CDK5 nimmt nicht an der Zellzyklusoperation und Zellteilung in der Entwicklung des Nervensystems teil, spielt jedoch viele wichtige physiologische und pathologische Funktionen in postmitotischen Neuronen. CDK5 reguliert verschiedene Funktionen, indem es eine Vielzahl von Protein-Substraten acidifiziert und wird als an der Rückkehr des neuronalen Zellzyklus nach der Mitose beteiligt angesehen und ist an der Entstehung der Parkinson-Krankheit beteiligt.

CDK5 und Parkinson-Krankheit

Aus der Perspektive der Neuropathologie ist die Parkinson-Krankheit ein selektiver Verfall dopaminergischer Neuronen, insbesondere im dichten Bereich der Substantia nigra. Der Verlust von Neuronen und die Bildung intrazellulärer Lewy-Körperchen-Polymere sind zwei pathologische Hauptmerkmale. Obwohl der genaue Mechanismus der Apoptose dopaminergischer Neuronen noch nicht entdeckt wurde, haben neuere Studien gezeigt, dass CDK5 an diesem Prozess beteiligt ist. Diese Kinase hat eine abnormale Aktivität bei Patienten und Tiermodellen der Parkinson-Krankheit, insbesondere bei der Regulation von MPTP-Neurotoxinen. Dieser Mechanismus könnte mit der Exzitotoxizität von Glutaminsäure zusammenhängen. Die Produktion von MPTP erhöht die Aktivität von Glutaminsäure, und das Gleichgewicht von Calcium und Calpain wird gestört. Studien haben gezeigt, dass die Verwendung von CDK5-Inhibitoren oder das Blockieren von P35-Aktivierungsfaktoren bei der Parkinson-Krankheit sowohl auf zellulärer als auch auf gesamter Verhaltensebene der Tiere zu einem signifikanten Anstieg führt.

Literaturverzeichnis:

1. Meyerson M; et al. A family of human cdc2-related protein kinases. The EMBO Journal. 1992,11 (8): 2909–17.
2. Patrick GN; et al. Conversion of p35 to p25 deregulates Cdk5 activity and promotes neurodegeneration. Nature. 1999, 402 (6762): 615–22.