CDK5 ist ein besonderes Mitglied der CDK-Familie. Diese Kinase ist nicht an der Regulation des Zellzyklus beteiligt. Sie zeigt ihre Aktivität hauptsächlich in Neuronen nach der Mitose und besitzt selbst keine Kinaseaktivität. In der Literatur wurde berichtet, dass der Großteil von CDK5 als Monomer vorliegt und erst nach Bindung an seine spezifischen Aktivierungsfaktoren P35 und P39 Kinaseaktivität aufweist. CDK5 reguliert Funktionen durch Phosphorylierung verschiedener Proteinsubstrate und wird als beteiligt an der Wiedereintritt des neuronalen Zellzyklus nach der Mitose angesehen. Einige Wissenschaftler haben entdeckt, dass DNA-schädigende Medikamente Neuronen dazu bringen können, in den Zellzyklus einzutreten, und das Phänomen, dass Neuronen sterben, wird als Zellzyklus-Wiedereintritt bezeichnet. Genauer gesagt, wenn Neuronen in die S-Phase eintreten, führt dies zum Zelltod. Daher muss, um das Überleben der Neuronen im physiologischen Zustand zu erhalten, der Mechanismus, der zum Wiedereintritt des neuronalen Zellzyklus führt, gehemmt sein.

Abbildung 1. Proteinstruktur von CDK5.

Quelle

CDK5 wurde erstmals als humanes, mit der Zellzyklus-regulierenden Kinase (cdc2) verwandte Kinase aus Rinderhirngewebe isoliert und selektiert. Es weist eine Homologie von 58 % zu cdc2 und 62 % zu cdk2 auf. CDK5 enthält alle konservierten Proteinkinasedomänen und besitzt in Region III Domänen, die für Mitglieder der cdk-Familie typisch sind. Das CDK5-Protein besteht aus 292 Aminosäureresten mit einer relativen Molekülmasse von 33x103. Die Aminosäuresequenz-Homologie zwischen verschiedenen Spezies (Mensch, Rind, Ratte, Maus) beträgt 99 %, was auf eine hohe Konservierung des Proteins hinweist. Cdk5 ist eine multifunktionale Kinase, deren Hauptfunktion in der Beteiligung an der Migration von Nervenzellen, Axonführung, Synapsenbildung und -übertragung liegt. Neuere Studien haben gezeigt, dass CDK5 in verschiedenen Geweben exprimiert wird und durch Phosphorylierung unterschiedlicher regulatorischer Substrate vielfältige biologische Funktionen ausüben kann.

Funktionen

CDK5 kann das Parkin-Protein in vivo und in vitro phosphorylieren, was die Aktivität der Parkin-Protein-Ubiquitin-Ligase beeinflusst und zu einer Verringerung der Autoubiquitinierungsaktivität in vivo führt. Darüber hinaus haben ausländische Berichte gezeigt, dass CDK5 und Tyrosinkinase I die Hydrolyse des Parkin-Proteins verringern und dessen Akkumulation im Körper verursachen können; die CDK5-Phosphorylierung des α-Synuclein-Proteins kann ebenfalls zu dessen Akkumulation im Körper führen. Im Gehirn von Parkinson-Patienten können CDK5 und P35 im Lewy-Körperchen nachgewiesen werden, was weiter bestätigt, dass CDK5 an der Bildung von α-Synuclein beteiligt ist. Darüber hinaus hat CDK5 einen großen Einfluss auf die oxidative Kapazität von Dopamin-Neuronen. Die Überexpression von CDK5-aktiviertem MPK+ verringert die Peroxidase-Aktivität von Prx2, wodurch die Fähigkeit zur Beseitigung intrazellulärer Oxidantien reduziert wird und letztlich zur neuronalen Seneszenz führt. CDK5 ist nicht an der Zellzyklussteuerung und Zellteilung während der Entwicklung des Nervensystems beteiligt, spielt jedoch viele wichtige physiologische und pathologische Rollen in postmitotischen Neuronen. CDK5 reguliert verschiedene Funktionen durch Phosphorylierung unterschiedlicher Proteinsubstrate und wird als beteiligt am Wiedereintritt des neuronalen Zellzyklus nach der Mitose sowie an der Entstehung der Parkinson-Krankheit angesehen.

CDK5 und Parkinson-Krankheit

Aus neuropathologischer Sicht ist die Parkinson-Krankheit ein selektiver Verfall dopaminerger Neuronen, insbesondere im dichten Bereich der Substantia nigra. Der Verlust von Neuronen und die Bildung intrazellulärer Lewy-Körper-Polymere sind die beiden wichtigsten pathologischen Merkmale. Obwohl der genaue Mechanismus der Apoptose dopaminerger Neuronen noch nicht entdeckt wurde, haben neuere Studien gezeigt, dass CDK5 an diesem Prozess beteiligt ist. Diese Kinase weist bei Patienten und Tiermodellen der Parkinson-Krankheit eine abnormale Aktivität auf, insbesondere bei der Regulation von MPTP-Neurotoxinen. Dieser Mechanismus könnte mit der Exzitotoxizität von Glutaminsäure zusammenhängen. Die Produktion von MPTP erhöht die Aktivität von Glutaminsäure und stört das Gleichgewicht von Kalzium und Calpain. Studien haben gezeigt, dass durch den Einsatz von CDK5-Inhibitoren oder die Blockierung von P35-Aktivierungsfaktoren die Parkinson-Krankheit sowohl auf zellulärer als auch auf Verhaltensebene der Tiere eine signifikante Verbesserung zeigt.

Referenzen:

1. Meyerson M; et al. Eine Familie menschlicher cdc2-verwandter Proteinkinasen. The EMBO Journal. 1992,11 (8): 2909–17.
2. Patrick GN; et al. Die Umwandlung von p35 zu p25 deregulieret die Cdk5-Aktivität und fördert die Neurodegeneration. Nature. 1999, 402 (6762): 615–22.