CRK7, auch bekannt als CDK12, ist eine transkriptionell verwandte cyclinabhängige Kinase, die Serin im carboxy-terminalen Aminosäure von RNA-Polymerase II phosphoryliert und an einer Vielzahl von zellulären physiologischen Prozessen wie der DNA-Schadenreaktion, Zellproliferation und -differenzierung sowie mRNA-Spleißen und prä-transkriptioneller mRNA-Bearbeitung beteiligt ist. Darüber hinaus führen Mutationen in den Genen, die das CDK12 kodieren, zu einer abnormalen Regulation verschiedener zellulärer Prozesse und zu einer Zunahme der genetischen Instabilität, was die Tumorigenese und -entwicklung fördern kann. Im menschlichen Genom ist das nächstverwandte homologe Gen zu CDK12 CDK13. CDK13, auch bekannt als CDC2L5 (cell division cycle 2-like protein kinase 5), enthält eine Kinase-Domäne mit hoher Sequenzidentität zur CDK12-Kinase-Domäne. Ähnlich wie CDK12 kann CDK13 RNA polⅡCTD phosphorylieren und kann auch einen unabhängigen Komplex mit Cyclin K bilden, aber das Ziel von CDK13 liegt nicht im RNA polⅡCTD Ser2/5. Die aktuelle Forschung zu CDK13 ist weitaus geringer als zu CDK12, und seine Funktion und Wirkungsmechanismus sind unklar. Da die kodierenden Sequenzen der Gene von CDK13 und CDK12 ähnlich sind, wird auch angenommen, dass diese beiden Kinasen ähnliche physiologische Funktionen haben könnten.

Einführungen

CDK ist eine wichtige Kinase, die verschiedene zelluläre Prozesse reguliert. Sie kann in zellzyklusbezogene CDKs (wie CDK1 / 2/4/6) und transkriptionell verwandte CDKs (wie CDK7/8/9/11/12/13) unterteilt werden. Zellzyklusbezogene CDKs beeinflussen direkt die Zellproliferation, indem sie den Fortschritt des Zellzyklus des Körpers in verschiedenen Phasen regulieren; transkriptionell verwandte CDKs regulieren hauptsächlich Gene, indem sie das RNA-bindende Protein 1, Rbp1, der C-terminalen Domäne Transkription phosphorylieren. CDK12 ist eine transkriptionell verwandte CDK, die die carboxy-terminale Domäne von RNA-Polymerase Ⅱ (RNA pol II CTD) phosphorylieren kann, was für die DNA-Schadenreparatur (DDR) und das mRNA-Spleißen nützlich ist. Und Zellproliferation und -differenzierung sind entscheidend. Studien haben gezeigt, dass CDK12-Genmutationen und Überexpression in einer Vielzahl von malignen Tumoren (insbesondere Brustkrebs) weit verbreitet sind, und die Hemmung der Expression von CDK12 in Tumoren wird den Menschen helfen, die spezifischen physiologischen Funktionen von CDK12 zu verstehen. Derzeit hat die verwandte Forschung zu CDK12-Inhibitoren zunehmende Aufmerksamkeit erregt, und solche Inhibitoren haben breite Perspektiven als Teil von tumor-targetierten Arzneimittelbehandlungen.

CDK12 beteiligt sich am RNA-Spleißen

Moradian et al. wandten Massenspektrometrie an, um mehrere Faktoren zu bestimmen, die das Spleißosom bilden, einschließlich Spleißfaktor 2; SF2 / alternativer Spleißfaktor; ASF, Spleißkomponente 35; SC35. Nachfolgende Studien haben gezeigt, dass diese Faktoren eng mit dem von CDK12 regulierten RNA-Spleißen verbunden sind, aber die meisten von ihnen wurden nicht durch intramolekulare Spleißassays und Immunpräzipitationsreaktionen bestätigt. Verwandte Studien haben gezeigt, dass CDK12 am alternativen Spleißen des Axonproteins IV und des mRNA-bindenden Proteins HOW während der Entwicklung des Nervensystems von Drosophila beteiligt ist.

CDK12 beteiligt sich an der DNA-Schadenreparatur

Obwohl die spezifische Funktion und der Mechanismus von CDK12 in Zellen nicht vollständig klar sind, ist klar, dass es eine sehr wichtige Rolle in der DDR spielt. Studien haben gezeigt, dass die Hemmung von CDK12 die Expression von Schlüsselfaktoren, die die Genstabilität aufrechterhalten, wie BRCA1, ATR, FANCI und FANCD2, verringert, die transkriptionelle Aktivität der homologen Rekombination (HR) hemmt, die Effizienz der Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen verringert und den DDR-Prozess blockiert; Die Inaktivierung des CDK12 / Cyclin K-Komplexes führt einerseits zu einer erhöhten endogenen DNA-Schädigung und beeinträchtigt die Fähigkeit der Zellen, homologe Rekombination effektiv durchzuführen, was wiederum zu DDR-Störungen führt. Obwohl der spezifische Mechanismus von CDK12 in der DDR nicht vollständig klar ist, ist sicher, dass CDK12 eine unersetzliche Rolle bei der Aufrechterhaltung der Genomstabilität und der HR-transkriptionellen Aktivität sowie bei der Förderung der DNA-Schadenreparatur spielt. Die Ansammlung von DDR-Schäden und DNA-Schäden ist eines der typischen Merkmale von Krebs. Die oben genannten Ergebnisse zeigen, dass ein Mangel an CDK12 eng mit der Tumorentwicklung verbunden ist.

Referenz:

1. D Vrábel; et al. Function of CDK12 in Tumor initiation and progression and its clinical consequences. Klinická Onkologie Casopis Ceské A Slovenské Onkologické Spolecnosti. 2014, 27(5):340-346.