CRK7, auch bekannt als CDK12, ist eine transkriptionsassoziierte cyclinabhängige Kinase, die Serinreste im C‑terminalen Aminosäurebereich der RNA‑Polymerase II phosphoryliert und an einer Vielzahl zellphysiologischer Prozesse beteiligt ist, darunter DNA‑Schadensantwort, Zellproliferation und ‑differenzierung sowie mRNA‑Spleißen und prätranskriptionelle mRNA‑Prozessierung. Darüber hinaus führen Mutationen in den Genen, die CDK12 kodieren, zu einer Fehlregulation zahlreicher zellulärer Prozesse und zu erhöhter genomischer Instabilität, was Tumorentstehung und ‑progression fördern kann. Im menschlichen Genom ist CDK13 das nächstverwandte homologe Gen zu CDK12. CDK13, auch bekannt als CDC2L5 (cell division cycle 2‑like protein kinase 5), enthält eine Kinase‑Domäne mit hoher Sequenzidentität zur CDK12‑Kinase‑Domäne. Ähnlich wie CDK12 kann CDK13 die CTD der RNA‑Polymerase II phosphorylieren und zudem einen eigenständigen Komplex mit Cyclin K bilden; das Ziel von CDK13 liegt jedoch nicht in den Ser2/5‑Positionen der RNA‑Pol‑II‑CTD. Die derzeitige Forschung zu CDK13 ist deutlich weniger umfangreich als zu CDK12; Funktion und Wirkmechanismus sind nicht abschließend geklärt. Aufgrund der Ähnlichkeit der kodierenden Sequenzen von CDK13 und CDK12 wird zudem angenommen, dass diese beiden Kinasen vergleichbare physiologische Funktionen besitzen könnten.

Einführung

CDKs sind zentrale Kinasen zur Regulation vielfältiger zellulärer Prozesse. Sie lassen sich in zellzyklusassoziierte CDKs (z. B. CDK1/2/4/6) und transkriptionsassoziierte CDKs (z. B. CDK7/8/9/11/12/13) einteilen. Zellzyklusassoziierte CDKs beeinflussen die Zellproliferation direkt, indem sie den Ablauf des Zellzyklus in seinen verschiedenen Phasen steuern; transkriptionsassoziierte CDKs regulieren Gene hauptsächlich durch Phosphorylierung der C‑terminalen Domäne (CTD) der RNA‑Polymerase II und damit verbundener Transkriptionsprozesse. CDK12 ist eine transkriptionsassoziierte CDK, die die Carboxy‑terminale Domäne der RNA‑Polymerase II (RNA‑Pol‑II‑CTD) phosphorylieren kann, was für die DNA‑Schadensreparatur (DDR) und das mRNA‑Spleißen sowie für Zellproliferation und ‑differenzierung von entscheidender Bedeutung ist. Studien zeigen, dass CDK12‑Genmutationen und Überexpression in einer Vielzahl maligner Tumoren (insbesondere beim Mammakarzinom) verbreitet sind; die Hemmung der CDK12‑Expression in Tumoren kann dazu beitragen, die spezifischen physiologischen Funktionen von CDK12 besser zu verstehen. Derzeit gewinnen Forschungsarbeiten zu CDK12‑Inhibitoren zunehmend an Bedeutung; solche Inhibitoren weisen als Bestandteil zielgerichteter onkologischer Therapiestrategien ein breites Entwicklungspotenzial auf.

CDK12 ist am RNA‑Spleißen beteiligt

Moradian et al. nutzten Massenspektrometrie zur Identifizierung mehrerer Faktoren, die das Spleißosom bilden, darunter Splicing Factor 2 (SF2)/Alternative Splicing Factor (ASF) sowie Splicing Component 35 (SC35). Nachfolgende Untersuchungen zeigten, dass diese Faktoren eng mit dem durch CDK12 regulierten RNA‑Spleißen assoziiert sind; die meisten wurden jedoch nicht durch intramolekulare Spleiß‑Assays und Immunpräzipitationsreaktionen bestätigt. Weitere Studien deuten darauf hin, dass CDK12 an der alternativen Spleißung von Axon‑Protein IV und dem mRNA‑Bindungsprotein HOW während der Entwicklung des Nervensystems von Drosophila beteiligt ist.

CDK12 ist an der DNA‑Schadensreparatur beteiligt

Obwohl die spezifische Funktion und der Wirkmechanismus von CDK12 in Zellen noch nicht vollständig geklärt sind, ist eindeutig, dass CDK12 eine sehr wichtige Rolle in der DDR spielt. Studien zeigen, dass die Hemmung von CDK12 die Expression zentraler Faktoren zur Aufrechterhaltung der Genomstabilität wie BRCA1, ATR, FANCI und FANCD2 reduziert, die Transkriptionsaktivität der homologen Rekombination (HR) hemmt, die Effizienz der Reparatur von DNA‑Doppelstrangbrüchen verringert und den DDR‑Prozess blockiert. Die Inaktivierung des CDK12/Cyclin‑K‑Komplexes führt einerseits zu erhöhten endogenen DNA‑Schäden und beeinträchtigt andererseits die Fähigkeit der Zellen, eine effektive homologe Rekombination durchzuführen, was wiederum zu DDR‑Störungen führt. Auch wenn der genaue Mechanismus von CDK12 in der DDR nicht vollständig verstanden ist, steht fest, dass CDK12 eine nicht ersetzbare Rolle bei der Aufrechterhaltung der Genomstabilität und der HR‑Transkriptionsaktivität sowie bei der Förderung der DNA‑Schadensreparatur spielt. Die Akkumulation von DDR‑Defekten und DNA‑Schäden ist eines der typischen Merkmale von Krebs. Die oben genannten Ergebnisse zeigen, dass ein CDK12‑Mangel eng mit der Tumorentwicklung verbunden ist.

Literatur:

1. D Vrábel; et al. Function of CDK12 in Tumor initiation and progression and its clinical consequences. Klinická Onkologie Casopis Ceské A Slovenské Onkologické Spolecnosti. 2014, 27(5):340-346.