CRK7, auch bekannt als CDK12, ist eine transkriptionsbezogene cyclinabhängige Kinase, die Serin in der C-terminalen Aminosäure der RNA-Polymerase II phosphoryliert und an einer Vielzahl zellulärer physiologischer Prozesse wie DNA-Schadensantwort, Zellproliferation und -differenzierung sowie mRNA-Spleißen und prätranskriptioneller mRNA-Prozessierung usw. beteiligt ist. Darüber hinaus führen Mutationen in den Genen, die CDK12 kodieren, zu einer abnormalen Regulation verschiedener zellulärer Prozesse und einer Zunahme genetischer Instabilität, was die Tumorentstehung und -entwicklung fördern kann. Im menschlichen Genom ist das dem CDK12 am nächsten homologe Gen CDK13. CDK13, auch bekannt als CDC2L5 (cell division cycle 2-like protein kinase 5), enthält eine Kinasedomäne mit hoher Sequenzidentität zur CDK12-Kinasedomäne. Ähnlich wie CDK12 kann CDK13 RNA polⅡCTD phosphorylieren und ebenfalls einen unabhängigen Komplex mit Cyclin K bilden, aber das Ziel von CDK13 liegt nicht in RNA polⅡCTD Ser2/5. Die aktuelle Forschung zu CDK13 ist weitaus weniger umfangreich als zu CDK12, und seine Funktion sowie Wirkungsmechanismen sind nicht klar. Da die Gencodierungssequenzen von CDK13 und CDK12 ähnlich sind, wird auch angenommen, dass diese beiden Kinasen ähnliche physiologische Funktionen haben könnten.

Einführungen

CDK ist eine wichtige Kinase, die verschiedene zelluläre Prozesse reguliert. Sie kann in zellzyklusbezogene CDKs (wie CDK1/2/4/6) und transkriptionsbezogene CDKs (wie CDK7/8/9/11/12/13) unterteilt werden. Zellzyklusbezogene CDKs beeinflussen die Zellproliferation direkt, indem sie den Verlauf des Zellzyklus in verschiedenen Phasen regulieren; transkriptionsbezogene CDKs regulieren hauptsächlich Gene, indem sie das RNA-Bindeprotein 1, Rbp1 der C-terminalen Domäne, phosphorylieren. CDK12 ist eine transkriptionsbezogene CDK, die die carboxyterminale Domäne der RNA-Polymerase Ⅱ (RNA pol II CTD) phosphorylieren kann, was für die DNA-Schadensreparatur (DDR) und das mRNA-Spleißen nützlich ist. Und Zellproliferation und -differenzierung sind entscheidend. Studien haben gezeigt, dass CDK12-Genmutationen und Überexpression in einer Vielzahl von malignen Tumoren (insbesondere Brustkrebs) weit verbreitet sind, und die Hemmung der Expression von CDK12 in Tumoren wird dazu beitragen, die spezifischen physiologischen Funktionen von CDK12 zu verstehen. Derzeit hat die Forschung zu CDK12-Inhibitoren zunehmende Aufmerksamkeit erregt, und solche Inhibitoren haben breite Perspektiven als Teil von tumortargetierten Arzneimitteltherapien.

CDK12 beteiligt sich am RNA-Spleißen

Moradian et al. setzten Massenspektrometrie ein, um mehrere Faktoren zu bestimmen, die das Spleißosom bilden, darunter Spleißfaktor 2; SF2/alternativer Spleißfaktor; ASF, Spleißkomponente 35; SC35. Nachfolgende Studien haben gezeigt, dass diese Faktoren eng mit dem von CDK12 regulierten RNA-Spleißen verbunden sind, aber die meisten wurden nicht durch intramolekulare Spleißassays und Immunpräzipitationsreaktionen bestätigt. Verwandte Studien haben gezeigt, dass CDK12 am alternativen Spleißen von Axonprotein IV und mRNA-Bindeprotein HOW während der Entwicklung des Nervensystems der Drosophila beteiligt ist.

CDK12 beteiligt sich an der DNA-Schadensreparatur

Obwohl die spezifische Funktion und der Mechanismus von CDK12 in Zellen nicht vollständig geklärt sind, ist klar, dass es eine sehr wichtige Rolle bei der DDR spielt. Studien haben gezeigt, dass die Hemmung von CDK12 die Expression von Schlüsselfaktoren, die die Genstabilität aufrechterhalten, wie BRCA1, ATR, FANCI und FANCD2, verringert, die homologe Rekombinations-(HR)-Transkriptionsaktivität hemmt, die Effizienz der Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen reduziert und den DDR-Prozess blockiert; die Inaktivierung des CDK12/Cyclin K-Komplexes führt einerseits zu einer Zunahme endogener DNA-Schäden und beeinträchtigt andererseits die Fähigkeit der Zellen, homologe Rekombination effektiv durchzuführen, was wiederum zu DDR-Störungen führt. Obwohl der spezifische Mechanismus von CDK12 in der DDR nicht vollständig geklärt ist, steht fest, dass CDK12 eine unersetzliche Rolle bei der Aufrechterhaltung der Genomstabilität und der HR-Transkriptionsaktivität sowie bei der Förderung der DNA-Schadensreparatur spielt. Die Anhäufung von DDR-Schäden und DNA-Schäden ist eines der typischen Merkmale von Krebs. Die oben genannten Ergebnisse zeigen, dass ein CDK12-Mangel eng mit der Tumorentwicklung verbunden ist.

Referenz:

1. D Vrábel; et al. Funktion von CDK12 bei der Tumorentstehung und -progression und ihre klinischen Konsequenzen. Klinická Onkologie Zeitschrift der Tschechischen und Slowakischen Onkologischen Gesellschaft. 2014, 27(5):340-346.