CDK15-Kinasen gehören zur TAIRE-Unterfamilie. Brustkrebs (BC) ist weltweit eine der häufigsten malignen Erkrankungen bei Frauen. Es gibt zahlreiche Subtypen des Mammakarzinoms, und abhängig von den Charakteristika des jeweiligen Subtyps werden unterschiedliche Therapieansätze gewählt. Obwohl wirksame Behandlungsverfahren wie Operation, Chemotherapie und Strahlentherapie zur Verfügung stehen, ist eine Metastasierung des Mammakarzinoms lebensbedrohlich für die Patientin. Daher ist es wichtig, die molekularen Mechanismen der Metastasierung beim Mammakarzinom weiter aufzuklären und neue Strategien zu identifizieren, um die Mortalität von Brustkrebspatientinnen zu senken. CDKs (Cyclin-abhängige Kinasen) sind eine klassische Familie von Serin/Threonin-Proteinkinasen. Aktuelle Forschungsergebnisse zeigen, dass CDKs überwiegend als Onkogene fungieren und eine wichtige Rolle in der Zellzyklusregulation und Transkription spielen. CDK15 ist ein Mitglied der cyclinabhängigen Kinasefamilie, liegt auf Chromosom 2q33.1 und weist Homologie zum CDK14-Gen auf; es gibt jedoch keine eindeutigen Berichte über die Rolle von CDK15 in verschiedenen Tumorentitäten. Über die Entstehung und Progression des Mammakarzinoms sowie die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen ist bislang nur wenig bekannt.

Einleitung

In den letzten Jahren sind mit der Zunahme der CDK-bezogenen Forschung immer mehr Funktionen bekannt geworden: Die Expression von CDK7 kann die Transkription wichtiger Gencluster beim triple-negativen Mammakarzinom aufrechterhalten. Aufgrund der besonderen Abhängigkeit dieses Genclusters von CDK7 kann der CDK7-spezifische Inhibitor THZ1 CDK7 kovalent binden, dessen Cysteinreste modifizieren und eine langfristige, irreversible Inaktivierung von CDK7 bewirken. Eine wirksame Hemmung von CDK7 könnte daher ein rationaler Ansatz zur Behandlung des triple-negativen Mammakarzinoms und des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms sein. CDK10: Sowohl der M-förmige G-Komplex als auch Cyclin können die Stabilität des jeweils anderen erhöhen und eine positive Rolle in der Regulation des Zellzyklus spielen. Zudem kann CDK10 in bestimmten Tumoren eine tumorsuppressive Funktion ausüben, beispielsweise indem CDK10 als Tumorsuppressorgen die Proliferation und Migration von Gallengangskarzinomzellen hemmt; die Ubiquitinierung von CDK10 beim Mammakarzinom führt zu einer Herunterregulation der Proteinexpression, was mit einer Resistenz gegenüber endokriner Therapie in Zusammenhang steht; und eine niedrige CDK10-Expression beim hepatozellulären Karzinom fördert Zellproliferation und Migration und korreliert positiv mit einem niedrigen Gesamtüberleben der Patientinnen und Patienten. Neben seiner Beteiligung am Spleißen und an der Transkription der Prä-mRNA nach phosphorylierungsabhängiger Aktivierung ist 76LCD11 auch ein zentraler Regulator der Autophagie; seine Deletion führt zur Akkumulation von Autophagie-Intermediaten und hemmt dadurch den Prozess. In der CDK-Familie bestehen weiterhin zahlreiche ungeklärte Fragen. Ob CDKs über weiterreichende molekulare Mechanismen an Tumorentstehung und -progression beteiligt sind, bedarf weiterer Untersuchungen. Die Cyclin-abhängige Kinase 15 ist das 15. Mitglied der CDK-Familie. Das CDK15-Gen liegt auf Chromosom 2q33.1 und weist eine hohe Homologie zu CDK14 auf.

Referenz:

1. Eipers PG; et al. Localization of the expressed human p58 protein kinase chromosomal gene to chromosome 1p36 and a highly related sequence to chromosome 15. Genomics. 2014, 27(5):340-346.