Cyclin-abhängige Kinase 1 ist ein hochkonserviertes Protein, das als Serin/Threonin-Kinase fungiert und eine Schlüsselrolle bei der Zellzyklusregulation spielt. Sie wird in der Sprosshefe Saccharomyces cerevisiae bzw. in Schizosaccharomyces pombe von den Genen cdc28 und cdc2 kodiert. Beim Menschen wird Cdk1 vom CDC2-Gen kodiert. Cdk1 bildet einen Komplex mit seinem Cyclin-Chaperon, welcher Komplex mehrere Zielsubstrate phosphoryliert (mehr als 75 wurden in keimender Hefe identifiziert); die Phosphorylierung dieser Proteine führt zum Fortschreiten des Zellzyklus.

CDK1 und Transkriptionsprogramme

Die unidirektionale Bewegung im Zellzyklus ist entscheidend für die Zellviabilität und das biologische Wohlbefinden. Eine Umkehrung der Richtung des Zellzyklus kann für Zellen verheerende Folgen haben, einschließlich genomischer Instabilität. Daher haben Zellen Mechanismen entwickelt, um sicherzustellen, dass der Zellzyklus irreversibel ist. Einer der Hauptmechanismen, der die Unidirektionalität fördert, besteht darin, verschiedene Transkriptionsprogramme in unterschiedlichen Phasen des Zellzyklus zu regulieren. Im Allgemeinen führt jedes Transkriptionsprogramm zur Expression eines Proteoms, das Prozesse ausführt, die für die nächste Phase des Zellzyklus wichtig sind, und fördert so die Einbahnbewegung durch den gesamten Zellzyklus. Darüber hinaus wurden, wie wir unten besprechen werden, Rückkopplungsmechanismen entwickelt, um die Irreversibilität des Zellzyklus zu gewährleisten. Positive Rückkopplungsschleifen sorgen dafür, dass der Eintritt in den Zellzyklus robust und schalterartig erfolgt, während negative Rückkopplungsschleifen den Transkriptionsprozess hemmen, um eine Umkehrung des Zellzyklus zu verhindern.

Abbildung 1. Proteinstruktur von CDK1.

Cdk1-Regulation

Die upstream-Regulation von Cdk1 wurde umfassend untersucht, daher geben wir hier nur einen allgemeinen Überblick über bekannte Informationen zur Cdk1-Regulation in Bacillus-Hefe. Cycline und CDKs sind zwischen Saccharomyces cerevisiae und Säugetieren gut konserviert. Zum Beispiel kann menschliches Cyclin das Cyclin der keimenden Hefe ersetzen, während menschliches Cdc2 (Cdk1 in Saccharomyces cerevisiae) Cdc2 in Schizosaccharomyces cerevisiae] und Cdk1 in Saccharomyces cerevisiae ersetzen kann, was darauf hinweist, dass die Evolution die Zellzykluskontrolle beibehalten hat. Cdk1 ist während G1 aufgrund niedriger Cyclin-Konzentrationen und des Vorhandenseins der Cyclin-abhängigen Kinase-Inhibitoren (CKI) Sic1 und Far1 inaktiv. Wenn die Cyclin-Konzentration ansteigt und CKI abgebaut werden, steigt seine Aktivität in der späten G1-Phase. Die Cdk1-Aktivität bleibt bis zum späten Verlauf hoch; da Cyclin zerstört und CKIs wieder exprimiert werden, sinkt die Cdk1-Aktivität. Der Rückgang der Cdk1-Aktivität ist essenziell für das Verlassen der Mitose und setzt den Zellzyklus auf einen grundlegenden G1-Zustand mit niedriger Cdk1-Aktivität zurück. Wie später noch besprochen wird, spielen Schwankungen der Cdk1-Aktivität eine wichtige Rolle bei der Begrenzung von DNA-Replikation, -Reparatur und -Isolation auf bestimmte Phasen des Zellzyklus und gewährleisten die Irreversibilität jeder Phase des Zellzyklus. Die wichtigsten Cdk1-Modulatoren werden unten besprochen, obwohl weitere Proteine die Cdk1-Aktivität in gewissem Maße beeinflussen können.

CDK1 und DNA-Replikation

Das zentrale Ergebnis des Zellzyklus ist ein vollständiger und vollständiger Satz genetischen Materials, der von einer Generation zur nächsten weitergegeben wird. Der Schlüssel zur fehlerfreien Durchführung dieses Prozesses liegt in zwei Ereignissen: (i) der Genomreplikation und (ii) der Isolierung des replizierten Genoms in Tochterzellen (dies wird im Abschnitt „Cdk1 und Chromosomensegregation“ behandelt). Um sicherzustellen, dass Zellen ihr genetisches Material nicht vor Abschluss der Replikation trennen – andernfalls wäre das Genom instabil – müssen die beiden Prozesse zeitlich getrennt werden. Die Chromosomenreplikation erfolgt in der S-Phase, und die Trennung der replizierten Chromosomen erfolgt in der M-Phase. Zellen haben komplexe Mechanismen entwickelt, die den Beginn der DNA-Replikation steuern und sicherstellen, dass die DNA-Replikation nur einmal pro Zellzyklus stattfindet, wobei Cdk1 eine zentrale Rolle bei diesen Ereignissen spielt.

Referenz:

1. Farcas R; et al. Unterschiede in den DNA-Methylierungsmustern und der Expression des CCRK-Gens in menschlichen und nichtmenschlichen Primatenkortizes., Mol Biol Evol, 2009, 26: 1379–1389.