Cyclin-abhängige Kinase 1 ist ein hochkonserviertes Protein, das als Serin/Threonin-Kinase fungiert und eine Schlüsselrolle in der Regulation des Zellzyklus spielt. Sie wird in der sprossenden Hefe Saccharomyces cerevisiae bzw. in Schizosaccharomyces pombe durch die Gene cdc28 bzw. cdc2 kodiert. Beim Menschen wird Cdk1 durch das Gen CDC2 kodiert. Cdk1 bildet einen Komplex mit seinem Cyclin-Chaperon; dieser Komplex phosphoryliert zahlreiche Zielsubstrate (in keimender Hefe wurden mehr als 75 identifiziert). Die Phosphorylierung dieser Proteine führt zum Fortschreiten des Zellzyklus.

CDK1 und Transkriptionsprogramme

Die unidirektionale Progression im Zellzyklus ist für die Zellviabilität und die biologische Homöostase essenziell. Eine Umkehr der Zellzyklusrichtung kann für Zellen gravierende Folgen haben, einschließlich genomischer Instabilität. Daher haben Zellen Mechanismen entwickelt, um die Irreversibilität des Zellzyklus sicherzustellen. Einer der Hauptmechanismen zur Förderung der Unidirektionalität besteht in der Regulation unterschiedlicher Transkriptionsprogramme in verschiedenen Phasen des Zellzyklus. Im Allgemeinen führt jedes Transkriptionsprogramm zur Expression eines Proteoms, das Prozesse ausführt, die für die nächste Phase des Zellzyklus wichtig sind, und damit die gerichtete Progression durch den Zellzyklus unterstützt. Darüber hinaus wurden – wie im Folgenden erläutert – Rückkopplungsmechanismen etabliert, um die Irreversibilität des Zellzyklus zu gewährleisten. Positive Rückkopplungsschleifen stellen sicher, dass der Eintritt in den Zellzyklus robust und schalterartig erfolgt, während negative Rückkopplungsschleifen den Transkriptionsprozess hemmen, um eine Zellzyklusumkehr zu verhindern.

Abbildung 1. Proteinstruktur von CDK1.

Regulation von Cdk1

Die upstream-Regulation von Cdk1 wurde umfassend dargestellt; daher geben wir hier lediglich einen allgemeinen Überblick über den aktuellen Kenntnisstand zur Cdk1-Regulation in Bäckerhefe. Cycline und CDKs sind zwischen Saccharomyces cerevisiae und Säugetieren weitgehend konserviert. So kann beispielsweise humanes Cyclin das Cyclin der keimenden Hefe ersetzen, während humanes Cdc2 (Cdk1 in Saccharomyces cerevisiae) Cdc2 in Schizosaccharomyces cerevisiae und Cdk1 in Saccharomyces cerevisiae ersetzen kann, was darauf hinweist, dass die evolutionäre Konservierung die Zellzykluskontrolle aufrechterhalten hat. Cdk1 ist während der G1-Phase aufgrund niedriger Cyclin-Konzentrationen und der Anwesenheit der Cyclin-abhängigen Kinase-Inhibitoren (CKI) Sic1 und Far1 inaktiv. Wenn die Cyclin-Konzentration ansteigt und CKIs abgebaut werden, nimmt die Aktivität in der späten G1-Phase zu. Die Cdk1-Aktivität bleibt hoch bis in späte Phasen; wenn Cycline abgebaut werden und CKIs erneut exprimiert werden, sinkt die Cdk1-Aktivität. Die Abnahme der Cdk1-Aktivität ist essenziell für den Austritt aus der Mitose und setzt den Zellzyklus in einen basalen G1-Zustand mit niedriger Cdk1-Aktivität zurück. Wie später diskutiert wird, spielen Schwankungen der Cdk1-Aktivität eine wichtige Rolle dabei, DNA-Replikation, -Reparatur und -Segregation auf spezifische Zellzyklusphasen zu begrenzen und die Irreversibilität jeder Zellzyklusphase sicherzustellen. Die wichtigsten Modulatoren von Cdk1 werden nachfolgend erörtert, wenngleich weitere Proteine die Cdk1-Aktivität in gewissem Umfang beeinflussen können.

CDK1 und DNA-Replikation

Das zentrale Ergebnis des Zellzyklus ist die vollständige und intakte Weitergabe des genetischen Materials von einer Generation zur nächsten. Der Schlüssel zur zuverlässigen Durchführung dieses Prozesses liegt in zwei Ereignissen: (i) der Genomreplikation und (ii) der Segregation des replizierten Genoms in Tochterzellen (dies wird im Abschnitt „Cdk1 und Chromosomensegregation“ behandelt). Um sicherzustellen, dass Zellen ihr genetisches Material nicht trennen, bevor die Replikation abgeschlossen ist – da andernfalls das Genom instabil würde –, müssen diese beiden Prozesse zeitlich getrennt ablaufen. Die Chromosomenreplikation findet in der S-Phase statt, und die Trennung der replizierten Chromosomen erfolgt in der M-Phase. Zellen haben komplexe Mechanismen entwickelt, die die Initiation der DNA-Replikation steuern und sicherstellen, dass die DNA-Replikation nur einmal pro Zellzyklus stattfindet; Cdk1 spielt hierbei eine zentrale Rolle.

Referenz:

1. Farcas R; et al. Differences in DNA Methylation Patterns and Expression of the CCRK Gene inHuman and Nonhuman Primate Cortices., Mol Biol Evol, 2009, 26: 13791389.