Cyclin-abhängige Kinase 1 ist ein hochkonserviertes Protein, das als Serin/Threonin-Kinase fungiert und eine Schlüsselrolle in der Zellzyklusregulation spielt. Es wird durch die Gene cdc28 und cdc2 in der Knospungsform von Saccharomyces cerevisiae und Schizosaccharomyces pombe kodiert. Bei Menschen wird Cdk1 durch das CDC2-Gen kodiert. Cdk1 bildet einen Komplex mit seinem Cyclin-Chaperon, der mehrere Zielsubstrate phosphoryliert (mehr als 75 wurden in keimenden Hefen identifiziert); die Phosphorylierung dieser Proteine führt zur Zellzyklusprogression.

CDK1 und Transkriptionsprogramme

Die unidirektionale Bewegung im Zellzyklus ist entscheidend für die Zelllebensfähigkeit und das biologische Wohlbefinden. Eine Umkehrung der Richtung des Zellzyklus kann verheerende Folgen für Zellen haben, einschließlich genomischer Instabilität. Daher haben Zellen Mechanismen entwickelt, um sicherzustellen, dass der Zellzyklus irreversibel ist. Einer der Hauptmechanismen, der die Unidirektionalität fördert, besteht darin, verschiedene Transkriptionsprogramme in verschiedenen Phasen des Zellzyklus zu regulieren. Im Allgemeinen führt jedes Transkriptionsprogramm zur Expression eines Proteoms, das Prozesse ausführt, die für die nächste Phase des Zellzyklus wichtig sind, und fördert damit die einseitige Bewegung im gesamten Zellzyklus. Darüber hinaus wurden, wie wir im Folgenden erörtern werden, Rückkopplungsmechanismen entwickelt, um sicherzustellen, dass der Zellzyklus irreversibel ist. Positive Rückkopplungsschleifen stellen sicher, dass der Eintritt in den Zellzyklus robust und schalterähnlich ist, während negative Rückkopplungsschleifen den Transkriptionsprozess hemmen, um eine Umkehrung des Zellzyklus zu verhindern.

Abbildung 1. Proteinstruktur von CDK1.

Cdk1-Regulation

Die upstream-Regulation von Cdk1 wurde umfassend überprüft, daher werden wir nur einen allgemeineren Überblick über die bekannten Informationen zur Cdk1-Regulation in Bacillus-Hefen geben. Cycline und CDKs sind zwischen Saccharomyces cerevisiae und Säugetieren gut erhalten. Zum Beispiel kann das menschliche Cyclin das keimende Hefecyclin ersetzen, während das menschliche Cdc2 (Cdk1 in Saccharomyces cerevisiae) Cdc2 in Schizosaccharomyces cerevisiae und Cdk1 in Saccharomyces cerevisiae ersetzen kann, was darauf hinweist, dass die Evolution die Kontrolle des Zellzyklus aufrechterhalten hat. Cdk1 ist während G1 inaktiv aufgrund niedriger Cyclin-Konzentrationen und der Anwesenheit von cyclinabhängigen Kinase-Inhibitoren (CKI) Sic1 und Far1. Wenn die Cyclin-Konzentration steigt und CKI abgebaut wird, nimmt die Aktivität in der späten Phase von G1 zu. Die Cdk1-Aktivität blieb hoch, bis spät, als Cyclin abgebaut wurde und CKIs wieder exprimiert wurden, nahm die Cdk1-Aktivität ab. Eine verringerte Cdk1-Aktivität ist entscheidend für den Austritt aus der Mitose und setzt den Zellzyklus in einen grundlegenden G1-Zustand mit niedriger Cdk1-Aktivität zurück. Wie später erörtert wird, spielen Schwankungen in der Cdk1-Aktivität eine wichtige Rolle bei der Begrenzung der DNA-Replikation, -reparatur und -isolierung auf spezifische Phasen des Zellzyklus und gewährleisten die Irreversibilität jeder Phase des Zellzyklus. Die wichtigsten Cdk1-Modulatoren werden im Folgenden erörtert, obwohl mehr Proteine die Cdk1-Aktivität bis zu einem gewissen Grad beeinflussen können.

CDK1 und DNA-Replikation

Das Hauptresultat des Zellzyklus ist ein vollständiger und vollständiger Satz genetischen Materials, der von einer Generation zur nächsten weitergegeben wird. Der Schlüssel zur treuen Durchführung dieses Prozesses liegt in zwei Ereignissen: (i) der Genomreplikation und (ii) der Isolation des replizierten Genoms in Tochterzellen (wir werden dies im Abschnitt "Cdk1 und Chromosomenverteilung" erörtern). Um sicherzustellen, dass Zellen ihr genetisches Material nicht trennen, bevor die Replikation abgeschlossen ist, da sonst das Genom instabil wird, müssen die beiden Prozesse zeitlich getrennt werden. Die Chromosomenreplikation erfolgt in der S-Phase, und die Trennung der replizierten Chromosomen erfolgt in der M-Phase. Zellen haben komplexe Mechanismen entwickelt, die den Beginn der DNA-Replikation steuern und sicherstellen, dass die DNA-Replikation nur einmal pro Zellzyklus erfolgt, wobei Cdk1 eine zentrale Rolle in diesen Ereignissen spielt.

Referenz:

1. Farcas R; et al. Differences in DNA Methylation Patterns and Expression of the CCRK Gene inHuman and Nonhuman Primate Cortices., Mol Biol Evol, 2009, 26: 13791389.