Die Zellteilungs-Protein-Kinase 8 ist ein Enzym, das durch das CDK8-Gen beim Menschen kodiert wird. Das durch dieses Gen kodierte Protein ist ein Mitglied der Familie der cyclinabhängigen Protein-Kinasen (CDK). CDK8 und Cyclin C sind mit Mediator-Komplexen assoziiert und regulieren die Transkription durch verschiedene Mechanismen. CDK8 bindet oder phosphoryliert eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren und kann die Funktion von Transkriptionsfaktoren aktivieren oder hemmen. CDK8 phosphoryliert die intrazelluläre Domäne von Notch, SREBP und STAT1 S727. CDK8 hemmt auch die transkriptionale Aktivierung, indem es den Übergang von Untereinheiten im Schwanzmodul des Mediator-Komplexes beeinflusst. Darüber hinaus beeinflusst CDK8 die Bindung von RNA-Polymerase II an Mediator-Komplexe.

Die Schlüsselrolle von CDK8

Frühere Studien haben gezeigt, dass die Überexpression von CDK8 eng mit dem Auftreten vieler Krebsarten wie Rektumkarzinom, Melanom und Brustkrebs verbunden ist. In diesen Tumorzellen beschleunigt das überexprimierte CDK8-Gen das Wachstum und die Teilung von Krebszellen. Obwohl CDK8-blockierende Medikamente die Aufmerksamkeit von Wissenschaftlern auf sich gezogen haben und allmählich auf die Forschungs- und Entwicklungsagenda gesetzt wurden, wurde ihre Wirksamkeit bei der Behandlung verschiedener Krebsarten von Wissenschaftlern noch nicht bestätigt.

CDK8 auf biologischer Ebene

Obwohl In-vitro- und Zellversuche eindeutig zeigen, dass Cdk8 die Transkription positiv und negativ regulieren kann, bleibt die Frage, wie diese Funktionen den gesamten Organismus beeinflussen. Studien an Cdk8-null-Mutanten in mehreren Organismen haben gezeigt, dass Cdk8 zwar möglicherweise nicht wichtig für die Zellviabilität ist, jedoch für alle Aspekte der Entwicklung unerlässlich ist. Cdk8-Mutanten in Dictyostelium discoideum zeigen, dass Wachstumsdefekte durch exogene cAMP-Pulse gerettet werden können, während cdk8-Mutanten Defekte in der Aktivierung und Unterdrückung von frühen Entwicklungsgenen aufweisen. Auch subtilere späte Entwicklungsdefekte wurden beobachtet, bei denen normal geformte Sporen eine reduzierte Lebensfähigkeit im Vergleich zur Kontrollstamm aufwiesen. Die Wiedereinführung von Wildtyp-Cdk8 in den Mutantenstamm kann den beobachteten Defekt ausgleichen, jedoch nicht die Cdk8-kinase-defiziente Variante wieder einführen. Nullmutationen der Cdk8-Submodul-Gene (cdk8, cycC, med12 und med13) wurden ebenfalls in Drosophila untersucht. Die Untersuchung dieser vier Nullmutanten ergab, dass zwei Paare (Med12/13 und Cdk8/CicC) während der Entwicklung von Drosophila überlappende und unterschiedliche Funktionen haben. Im Fall der Beinentwicklung zeigten die med12- und med13-Mutanten eine starke Verkürzung der distalen Beine, während die cdk8- und cycC-Mutanten wenig Einfluss hatten. Die Untersuchung der Gelenke zwischen den Tarsen zeigte, dass das proximale Gelenk zwischen dem ersten und zweiten Tarsus von allen vier Cdk8-Submodul-Mutanten ähnlich betroffen war. Im Gegensatz dazu hatten die med12- und med13-Mutanten einen größeren Einfluss auf mehr als drei distale Gelenke als die cdk8- und cycC-Mutanten. Die med12- und med13-Mutanten zeigen auch fehlerhafte Augenbildung, was möglicherweise auf ihr Versagen zurückzuführen ist, die Expression der Augenmuster-Gene dac und dpp in zwei frühen Stadien zu aktivieren. Im Gegensatz dazu entwickeln die cdk8- und cycC-Mutanten normale, voll entwickelte Augen. Überraschenderweise zeigen diese beiden Beispiele, dass Med12/13 und Cdk8/CicC nicht überlappende Funktionen haben, was darauf hindeutet, dass es im Körper andere Formen der Cdk8-Assoziation geben könnte. Im Kontext der Entwicklung externer Sinnesorgane sind sowohl Med12/13 als auch Cdk8/CicC mit dem Verlust der sens-Genexpression, lokalem Verlust von Borsten und Defekten in der Entwicklung großer Haare assoziiert, was alles auf eine funktionale Überlappung der vier Komponenten der Cdk8-Submodule in der Organentwicklung hindeutet.

Klinische Bedeutung

CDK8 ist ein Onkogen des kolorektalen Krebses: Das CDK8-Gen ist in menschlichen kolorektalen Tumoren amplifiziert und aktiviert die β-Catenin-vermittelte Transkription, wodurch die Entwicklung von Dickdarmkrebs vorangetrieben wird. CDK8 könnte jedoch nicht in allen Zelltypen karzinogen sein und fungiert in Lücken und EGFR-Signalwegen als Tumorsuppressor. Genauer gesagt fördert CDK8 die Erneuerung intrazellulärer Domänen in G. nematoden [und hemmt die Zellschicksalsbestimmung, die durch EGFR-Signalgebung in C. elegans gesteuert wird. [13] Daher könnte CDK8 ein Onkogen in durch Wnt / β-Catenin-Signalgebung getriebenen Krebsarten sein und ein Tumorsuppressorgen in durch Notch oder EGFR-Signalgebung getriebenen Krebsarten. Darüber hinaus fördert CDK8 die transkriptionale Aktivierung, die durch das Tumorsuppressorprotein p53 vermittelt wird, was darauf hindeutet, dass es eine wichtige Rolle bei Tumorsuppressoren haben könnte.] Weitere Forschungen sind erforderlich, um die Rolle der CDK8-Hemmung in verschiedenen Geweben zu beschreiben. Daher wurden derzeit CDK8-Zielmedikamente zur Krebsbehandlung nicht an Menschen getestet. Ein autosomal dominantes Syndrom wurde beschrieben, das mit Mutationen im ATP-Bindungsbereich der Kinase-Domäne assoziiert ist. Klinische Merkmale umfassen Callus-Hypoplasie, leichte bis moderate geistige Behinderung, Hypotonie, Krampfanfälle, Hör- oder Sehbehinderungen, Verhaltensstörungen, Gesichtsdeformitäten, angeborene Herzkrankheiten und anorektale Deformitäten.

Referenzen:

1. Nemet, J; et al. The two faces of Cdk8, a positive/negative regulator of transcription. Biochimie, 2014, 97, 22–27.