Die Cyclin-abhängige Proteinkinase 8 (CDK8) ist ein Enzym, das beim Menschen durch das CDK8-Gen kodiert wird. Das von diesem Gen kodierte Protein ist ein Mitglied der Familie der Cyclin-abhängigen Proteinkinasen (CDKs). CDK8 und Cyclin C sind mit Mediator-Komplexen assoziiert und regulieren die Transkription über mehrere Mechanismen. CDK8 bindet an eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren oder phosphoryliert diese und kann deren Funktion aktivieren oder inhibieren. CDK8 phosphoryliert die intrazelluläre Notch-Domäne, SREBP sowie STAT1 an S727. CDK8 hemmt zudem die transkriptionelle Aktivierung, indem es den Übergang von Untereinheiten im Tail-Modul des Mediator-Komplexes beeinflusst. Darüber hinaus beeinflusst CDK8 die Bindung der RNA-Polymerase II an Mediator-Komplexe.

Die Schlüsselrolle von CDK8

Frühere Studien haben gezeigt, dass eine Überexpression von CDK8 eng mit dem Auftreten zahlreicher Krebserkrankungen wie Rektumkarzinom, Melanom und Mammakarzinom assoziiert ist. In diesen Tumorzellen beschleunigt das überexprimierte CDK8-Gen das Wachstum und die Teilung von Krebszellen. Obwohl CDK8-blockierende Arzneistoffe die Aufmerksamkeit der Wissenschaft auf sich gezogen haben und schrittweise in die Forschungs- und Entwicklungsagenda aufgenommen wurden, ist ihre Wirksamkeit bei der Behandlung verschiedener Krebserkrankungen bislang wissenschaftlich nicht bestätigt.

CDK8 auf biologischer Ebene

Obwohl In-vitro- und zelluläre Experimente eindeutig zeigen, dass Cdk8 die Transkription sowohl positiv als auch negativ regulieren kann, bleibt die Frage, wie sich diese Funktionen auf den gesamten Organismus auswirken. Untersuchungen von Cdk8-Nullmutanten in mehreren Organismen haben gezeigt, dass Cdk8 zwar für die Zellviabilität möglicherweise nicht entscheidend ist, jedoch für alle Aspekte der Entwicklung essenziell ist. Cdk8-Mutanten in Dictyostelium discoideum zeigen, dass Wachstumsdefekte Aggregationsdefekte durch exogene cAMP-Pulse kompensieren können, während cdk8-Mutanten Defekte in der Aktivierung und Suppression früher Entwicklungs-Gene aufweisen. Es wurden auch subtilere späte Entwicklungsdefekte beobachtet, bei denen normal geformte Sporen im Vergleich zum Kontrollstamm eine reduzierte Viabilität zeigten. Die Re-Expression von Wildtyp-Cdk8 im Mutantenstamm kann den beobachteten Defekt ausgleichen, nicht jedoch die Re-Expression einer kinase-defizienten Cdk8-Variante. Nullmutationen der Gene des Cdk8-Submoduls (cdk8, cycC, med12 und med13) wurden auch in Drosophila untersucht. Die Analyse dieser vier Nullmutanten zeigte, dass zwei Paare (Med12/13 und Cdk8/CycC) während der Drosophila-Entwicklung sowohl überlappende als auch unterschiedliche Funktionen besitzen. Im Kontext der Beinentwicklung zeigten med12- und med13-Mutanten eine ausgeprägte Verkürzung der distalen Beinabschnitte, während cdk8- und cycC-Mutanten nur geringe Effekte aufwiesen. Die Untersuchung der Gelenke zwischen den Tarsen ergab, dass das proximale Gelenk zwischen dem ersten und zweiten Tarsus bei allen vier Cdk8-Submodul-Mutanten in ähnlicher Weise beeinträchtigt war. Demgegenüber hatten med12- und med13-Mutanten stärkere Effekte auf mehr als drei distale Gelenke als cdk8- und cycC-Mutanten. Med12- und med13-Mutanten zeigen zudem Defekte in der Augenentwicklung, was darauf zurückzuführen sein könnte, dass sie in zwei frühen Stadien die Expression der Augenmuster-Gene dac und dpp nicht aktivieren. Im Gegensatz dazu entwickeln cdk8- und cycC-Mutanten normal große Augen. Überraschenderweise zeigen diese beiden Beispiele – vor dem Hintergrund, dass Cdk8 zusammen mit CycC, Med12 und Med13 ein Submodul bildet –, dass Med12/13 und Cdk8/CycC nicht überlappende Funktionen besitzen, was darauf hindeutet, dass im Organismus weitere Formen der Cdk8-Assoziation existieren könnten. Im Zusammenhang mit der Entwicklung externer Sinnesorgane sind sowohl Med12/13 als auch Cdk8/CycC mit einem Verlust der sens-Genexpression, einem lokalen Verlust von Borsten sowie Defekten in der Entwicklung großer Haare assoziiert; dies spricht für eine funktionelle Überlappung der vier Komponenten der Cdk8-Submodule in der Organentwicklung.

Klinische Bedeutung

CDK8 ist ein Onkogen des kolorektalen Karzinoms: Das CDK8-Gen ist in humanen kolorektalen Tumoren amplifiziert und aktiviert die β-Catenin-vermittelte Transkription, wodurch die Entwicklung von Kolonkarzinomen vorangetrieben wird. CDK8 ist jedoch möglicherweise nicht in allen Zelltypen karzinogen und wirkt in bestimmten Kontexten als Tumorsuppressor in Notch- und EGFR-Signalwegen. Insbesondere fördert CDK8 die Erneuerung intrazellulärer Domänen in G.-Nematoden und inhibiert die durch EGFR-Signalisierung getriebene Zellschicksalsentscheidung in C. elegans. Daher kann CDK8 ein Onkogen bei Tumoren sein, die durch Wnt/β-Catenin-Signalisierung getrieben werden, und ein Tumorsuppressorgen bei Tumoren, die durch Notch- oder EGFR-Signalisierung getrieben werden. Darüber hinaus fördert CDK8 die durch das Tumorsuppressorprotein p53 vermittelte transkriptionelle Aktivierung, was auf eine potenziell wichtige Rolle in der Tumorsuppression hindeutet. Weitere Forschung ist erforderlich, um die Rolle einer CDK8-Inhibition in unterschiedlichen Geweben zu charakterisieren. Entsprechend wurden CDK8-Targeting-Arzneimittel zur Krebstherapie bislang nicht am Menschen geprüft. Es wurde ein autosomal-dominantes Syndrom beschrieben, das mit Mutationen in der ATP-Bindungstasche der Kinase-Domäne assoziiert ist. Zu den klinischen Merkmalen zählen eine Hypoplasie der Schwielen, leichte bis mittelgradige Intelligenzminderung, Hypotonie, Krampfanfälle, Hör- oder Sehbeeinträchtigungen, Verhaltensstörungen, faziale Dysmorphien, angeborene Herzfehler sowie anorektale Fehlbildungen.

Referenzen:

1. Nemet, J; et al. The two faces of Cdk8, a positive/negative regulator of transcription. Biochimie, 2014, 97, 22–27.