Das Zellteilungs-Protein-Kinase 8 ist ein Enzym, das beim Menschen vom CDK8-Gen kodiert wird. Das von diesem Gen kodierte Protein ist ein Mitglied der Familie der cyclinabhängigen Proteinkinasen (CDK). CDK8 und Cyclin C sind mit Mediator-Komplexen assoziiert und regulieren die Transkription durch verschiedene Mechanismen. CDK8 bindet oder phosphoryliert eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren und kann die Funktion von Transkriptionsfaktoren aktivieren oder hemmen. CDK8 phosphoryliert die Notch-intrazelluläre Domäne, SREBP und STAT1 S727. CDK8 hemmt außerdem die transkriptionelle Aktivierung, indem es den Übergang von Untereinheiten im Tail-Modul des Mediator-Komplexes beeinflusst. Darüber hinaus beeinflusst CDK8 die Bindung der RNA-Polymerase II an Mediator-Komplexe.

Die Schlüsselrolle von CDK8

Frühere Studien haben gezeigt, dass eine Überexpression von CDK8 eng mit dem Auftreten vieler Krebsarten wie Rektalkarzinom, Melanom und Brustkrebs verbunden ist. In diesen Tumorzellen beschleunigt das überexprimierte CDK8-Gen das Wachstum und die Teilung der Krebszellen. Obwohl CDK8-blockierende Medikamente die Aufmerksamkeit von Wissenschaftlern auf sich gezogen haben und allmählich auf die Forschungs- und Entwicklungsagenda gesetzt wurden, wurde ihre Wirksamkeit bei der Behandlung verschiedener Krebsarten von Wissenschaftlern noch nicht bestätigt.

CDK8 auf biologischer Ebene

Obwohl in vitro- und Zellversuche eindeutig zeigen, dass Cdk8 die Transkription sowohl positiv als auch negativ regulieren kann, bleibt die Frage, wie diese Funktionen den gesamten Organismus beeinflussen. Studien an Cdk8-Nullmutanten in verschiedenen Organismen haben gezeigt, dass Cdk8 zwar möglicherweise nicht für die Zellviabilität wichtig ist, aber für alle Aspekte der Entwicklung unerlässlich ist. Cdk8-Mutanten in Dictyostelium discoideum zeigen, dass Wachstumsdefekte durch exogene cAMP-Impulse Aggregationsdefekte ausgleichen können, während cdk8-Mutanten Defekte bei der Aktivierung und Unterdrückung früher Entwicklungs-Gene aufweisen. Es wurden auch subtilere späte Entwicklungsdefekte beobachtet, bei denen normal geformte Sporen im Vergleich zur Kontrollstamm eine verringerte Lebensfähigkeit zeigten. Die Wiedereinführung von Wildtyp-Cdk8 in den Mutantenstamm kann den beobachteten Defekt ausgleichen, jedoch nicht die Wiedereinführung der Cdk8-Kinase-defizienten Variante. Nullmutationen der Cdk8-Submodul-Gene (cdk8, cycC, med12 und med13) wurden auch in Drosophila untersucht. Die Untersuchung dieser vier Nullmutanten ergab, dass zwei Paare (Med12/13 und Cdk8/CicC) während der Entwicklung von Drosophila überlappende und unterschiedliche Funktionen haben. Im Fall der Beinentwicklung zeigten die med12- und med13-Mutanten eine starke Verkürzung der distalen Beine, während die cdk8- und cycC-Mutanten wenig Einfluss hatten. Die Untersuchung der Gelenke zwischen den Tarsen zeigte, dass das proximale Gelenk zwischen dem ersten und zweiten Tarsus bei allen vier Cdk8-Submodul-Mutanten ähnlich betroffen war. Im Gegensatz dazu hatten die med12- und med13-Mutanten einen größeren Einfluss auf mehr als drei distale Gelenke als die cdk8- und cycC-Mutanten. Die med12- und med13-Mutanten zeigen auch Defekte in der Augenbildung, was möglicherweise darauf zurückzuführen ist, dass sie die Expression der Augenmuster-Gene dac und dpp in zwei frühen Stadien nicht aktivieren können. Im Gegensatz dazu entwickeln die cdk8- und cycC-Mutanten normal große Augen. Überraschenderweise zeigen diese beiden Beispiele, obwohl Cdk8 ein Submodul mit CycC, Med12 und Med13 bildet, dass Med12/13 und Cdk8/CicC nicht überlappende Funktionen haben, was darauf hindeutet, dass andere Formen der Cdk8-Assoziation im Körper existieren könnten. Im Zusammenhang mit der Entwicklung externer Sinnesorgane sind sowohl Med12/13 als auch Cdk8/CicC mit dem Verlust der sens-Genexpression, lokalem Verlust von Borsten und Defekten bei der Entwicklung großer Haare assoziiert, was alles auf eine funktionelle Überlappung der vier Komponenten der Cdk8-Submodule bei der Organentwicklung hindeutet.

Klinische Bedeutung

CDK8 ist ein Onkogen des kolorektalen Karzinoms: Das CDK8-Gen ist in menschlichen kolorektalen Tumoren amplifiziert und aktiviert die β-Catenin-vermittelte Transkription, wodurch die Entwicklung von Darmkrebs vorangetrieben wird. Allerdings ist CDK8 möglicherweise nicht in allen Zelltypen krebserregend und wirkt tatsächlich als Tumorsuppressor in Lücken- und EGFR-Signalwegen. Insbesondere fördert CDK8 die Erneuerung der intrazellulären Domänen in G. Nematoden [und hemmt die durch EGFR-Signalisierung getriebene Zellschicksalsbestimmung in C. elegans. [13] Daher kann CDK8 ein Onkogen in durch Wnt-/β-Catenin-Signalisierung getriebenen Krebsarten sein und ein Tumorsuppressorgen in durch Notch- oder EGFR-Signalisierung getriebenen Krebsarten. Darüber hinaus fördert CDK8 die transkriptionelle Aktivierung, die durch das Tumorsuppressor-Protein p53 vermittelt wird, was darauf hindeutet, dass es eine wichtige Rolle als Tumorsuppressor spielen könnte.] Weitere Forschung ist erforderlich, um die Rolle der CDK8-Hemmung in verschiedenen Geweben zu beschreiben. Daher wurden derzeit CDK8-gerichtete Medikamente zur Krebsbehandlung noch nicht am Menschen getestet. Es wurde ein autosomal-dominantes Syndrom beschrieben, das mit Mutationen in der ATP-Bindungstasche der Kinasedomäne assoziiert ist. Zu den klinischen Merkmalen gehören Kallushypoplasie, leichte bis mittelschwere geistige Behinderung, Hypotonie, Krampfanfälle, Hör- oder Sehbeeinträchtigungen, Verhaltensstörungen, Gesichtsdeformitäten, angeborene Herzfehler und anorektale Fehlbildungen.

Referenzen:

1. Nemet, J; et al. Die zwei Gesichter von Cdk8, ein positiver/negativer Regulator der Transkription. Biochimie, 2014, 97, 22–27.