Protein Kinase C Delta-Typ (oder PKC-δ) ist ein Enzym, das beim Menschen durch das PRKCD-Gen kodiert wird. PKC-δ ist eines der wichtigen Mitglieder der PKC-Familie. Unter physiologischen Bedingungen liegt das exprimierte PKC-δ hauptsächlich im Zytoplasma in einer inaktiven Form vor, aber nach der Aktivierung kann PKC-δ zur Plasmamembran migrieren und das nachgeschaltete Signalweg-System starten, wobei es an den Prozessen der Zellproliferation, Differenzierung und Apoptose beteiligt ist. Derzeit wird angenommen, dass PKC-δ eine doppelte Wirkung auf die Regulation der Apoptose hat, die sich in pro-apoptotischen und anti-apoptotischen Effekten zeigt. Daher steht die abnormale Expression und Aktivierung von PKC-δ in engem Zusammenhang mit dem Auftreten verschiedener Krankheiten, insbesondere spielt die abnormale Apoptose von Tumorzellen eine wichtige Rolle.

Abbildung 1. Proteinstruktur des PRKCD-Gens.

Funktionen

Protein Kinase C ist ein zytoplasmatisches Enzym. In nicht stimulierten Zellen ist PKC hauptsächlich im Zytoplasma in einer inaktiven Konformation verteilt. Sobald ein zweiter Botenstoff verfügbar ist, wird PKC zu einem membrangebundenen Enzym. Es kann Enzyme im Zytoplasma aktivieren und an der Regulation biochemischer Reaktionen teilnehmen. Es kann auch auf Transkriptionsfaktoren im Zellkern wirken und an der Regulation der Genexpression beteiligt sein.

PKC-δ-Aktivierung

Die Aktivierung von PKC-δ ist ein frühes Ereignis der Apoptose und tritt vor den morphologischen Veränderungen in den Zellen auf. Unter physiologischen Bedingungen ist PKC-δ jedoch meist hauptsächlich im Zytoplasma in einer inaktiven und redundanten Form vorhanden. Unter dem Einfluss von Apoptose-induzierenden Faktoren wird PKC durch einen mehrstufigen Prozess wie allosterische Effekte aktiviert, Phosphorylierung von PKC-δ: Die Aktivierung von PKC erfordert die Phosphorylierung des Aktivierungsrings. Zum Beispiel ist die Phosphorylierung des Aktivierungsrings Thr 505 notwendig, damit cPKC / aPKC eine katalytisch aktive Form erzeugen kann. Die Thr505-Phosphorylierung von PKC-δ kann den allosterischen Effekt verstärken und seine katalytische Aktivität aktivieren. Im Gegensatz zu anderen Mitgliedern der PKC-Familie kann PKC-δ auch dann eine funktionelle Kinase sein, wenn Thr505/Ser662 nicht phosphoryliert ist, aber eine fehlende Phosphorylierung von Thr505/Ser662 kann die katalytische Aktivität von PKC-δ um 90 % verringern.  

PKC-δ-Translokation

PKC-δ ist ein translokierbares Enzym, insbesondere kann aktiviertes PKC-δ selektiv durch Migration an sein spezifisches Substrat binden. PKC-δ wird zu einer bestimmten subzellulären Einheit translokiert und phosphoryliert sein spezifisches Substrat und interagiert mit verschiedenen Signalproteinen, um unterschiedliche zelluläre Effekte auszuüben. Verschiedene Apoptose-induzierende Agenzien können unterschiedliche Translokationen von PKC-δ hervorrufen, wie z. B. cytarabin-behandelte HL-60-Zellen und ionisierende Strahlung MCF7-Zellen, bei denen PKC-δ in den Zellkern verschoben wird; UV-bestrahlte Ratten-JB6-Epidermiszellen zeigten, dass aktiviertes PKC-δ vom Zytoplasma zur Zellmembran translokiert wurde und dann JB6-Zellen durch Aktivierung von Erks und JNKs zur Apoptose induziert wurden; Bei Keratinozyten verschiebt sich aktiviertes PKC-δ zu den Mitochondrien, was dann die Freisetzung von Cytochrom C und Apoptose induziert, und nicht aktiviertes PKC-δ verschiebt sich zur Zellmembran; Ceramid und I FN-7 können PKC-δ zur Golgi-Apparatur verschieben. Gliomzellen, die mit dem Sindbis-Virus (SV) transfiziert wurden, PKC-δ translokiert ins endoplasmatische Retikulum, und eine Tyrosinphosphorylierung tritt auf; aktiviertes PKC-δ kann die durch SV induzierte Apoptose hemmen, und spezifische Stellen der Tyrosinphosphorylierung von PKC-δ sind für seine anti-apoptotische Wirkung essentiell. 

PKC-δ fördert den Zerfall

Die Aktivierung von PKC-δ oder PKC-δCF im Prozess der Initiierung des nachgeschalteten Signalweg-Systems erfordert die Interaktion mit anderen zellulären Signalweg-Systemen, um die Zellapoptose abzuschließen.

Referenzen

1. Micol V; et al. Korrelation zwischen Protein-Kinase C alpha-Aktivität und Membranphasenverhalten. Biophysical Journal. 1999, 76 (2): 916-27.
2. Steinberg SF; et al. Unterscheidende Aktivierungsmechanismen und Funktionen für Protein-Kinase Cdeha. Bioehem J, 2004, 384 (Pt 3): 449-459