Proteinkinase C Delta (PKC-δ) ist ein Enzym, das beim Menschen durch das PRKCD-Gen kodiert wird. PKC-δ ist eines der wichtigen Mitglieder der PKC-Familie. Unter physiologischen Bedingungen liegt die exprimierte PKC-δ überwiegend im Zytoplasma in inaktiver Form vor; nach Aktivierung kann PKC-δ jedoch zur Plasmamembran translozieren und nachgeschaltete Signaltransduktionskaskaden initiieren und so an Prozessen der Zellproliferation, Differenzierung und Apoptose beteiligt sein. Derzeit wird davon ausgegangen, dass PKC-δ eine duale Wirkung in der Regulation der Apoptose besitzt, die sich in proapoptotischen und antiapoptotischen Effekten manifestiert. Daher stehen eine aberrante Expression und Aktivierung von PKC-δ in engem Zusammenhang mit der Entstehung verschiedener Erkrankungen; insbesondere spielt sie eine wichtige Rolle bei der dysregulierten Apoptose von Tumorzellen.

Abbildung 1. Proteinstruktur des PRKCD-Gens.

Funktionen

Proteinkinase C ist ein zytoplasmatisches Enzym. In nicht stimulierten Zellen ist PKC überwiegend im Zytoplasma in einer inaktiven Konformation verteilt. Sobald ein Second Messenger verfügbar ist, wird PKC zu einem membrangebundenen Enzym. Sie kann Enzyme im Zytoplasma aktivieren und an der Regulation biochemischer Reaktionen mitwirken. Darüber hinaus kann sie auf Transkriptionsfaktoren im Zellkern einwirken und an der Regulation der Genexpression beteiligt sein.

Aktivierung von PKC-δ

Die Aktivierung von PKC-δ ist ein frühes Ereignis der Apoptose und tritt vor morphologischen Zellveränderungen auf. Unter physiologischen Bedingungen liegt PKC-δ jedoch in der Regel überwiegend im Zytoplasma in einer inaktiven, überschüssigen Form vor. Unter dem Einfluss apoptoseinduzierender Faktoren wird PKC über einen mehrstufigen Prozess, u. a. durch allosterische Effekte, aktiviert. Phosphorylierung von PKC-δ: Die Aktivierung von PKC erfordert die Phosphorylierung der Aktivierungsschleife. So ist beispielsweise die Phosphorylierung von Thr505 in der Aktivierungsschleife erforderlich, damit cPKC/aPKC eine katalytisch aktive Form ausbilden. Die Thr505-Phosphorylierung von PKC-δ kann den allosterischen Effekt verstärken und ihre katalytische Aktivität aktivieren. Im Unterschied zu anderen Mitgliedern der PKC-Familie kann PKC-δ auch dann noch eine funktionelle Kinase sein, wenn Thr505/Ser662 nicht phosphoryliert ist; eine fehlende Phosphorylierung von Thr505/Ser662 kann jedoch die katalytische Aktivität von PKC-δ um 90 % reduzieren. 

Translokation von PKC-δ

PKC-δ ist ein translozierbares Enzym; insbesondere kann aktivierte PKC-δ durch Translokation selektiv an ihr spezifisches Substrat binden. PKC-δ wird in eine spezifische subzelluläre Kompartimentierung transloziert, phosphoryliert dort ihr spezifisches Substrat und interagiert mit unterschiedlichen Signalproteinen, um verschiedene zelluläre Effekte auszuüben. Unterschiedliche apoptoseinduzierende Agenzien können unterschiedliche Translokationen von PKC-δ auslösen: So wurde in Cytarabin-behandelten HL-60-Zellen sowie in MCF7-Zellen nach ionisierender Strahlung eine Translokation von PKC-δ in den Zellkern beobachtet; in UV-bestrahlten epidermalen Ratten-JB6-Zellen wurde gezeigt, dass aktivierte PKC-δ vom Zytoplasma zur Zellmembran transloziert und anschließend in JB6-Zellen durch Aktivierung von ERKs und JNKs Apoptose induziert; in Keratinozyten transloziert aktivierte PKC-δ zu den Mitochondrien, was die Freisetzung von Cytochrom C und Apoptose induziert, während nicht aktivierte PKC-δ zur Zellmembran transloziert; Ceramid und IFN-γ können eine Translokation von PKC-δ zum Golgi-Apparat induzieren. In Gliomzellen, die mit dem Sindbis-Virus (SV) transfiziert wurden, transloziert PKC-δ zum endoplasmatischen Retikulum, und es kommt zu einer Tyrosinphosphorylierung; aktivierte PKC-δ kann die SV-induzierte Apoptose hemmen, und die Tyrosinphosphorylierung spezifischer Stellen von PKC-δ ist für ihren antiapoptotischen Effekt essenziell. 

PKC-δ fördert den Abbau

Die Aktivierung von PKC-δ oder PKC-δCF im Rahmen der Initiierung nachgeschalteter Signaltransduktionskaskaden erfordert die Interaktion mit anderen zellulären Signalweg-Systemen, um die Apoptose der Zelle zu vollenden.

Literatur

1. Micol V; et al. Correlation between protein kinase C alpha activity and membrane phase behavior. Biophysical Journal. 1999, 76 (2): 916-27.
2. Steinberg SF; et al. Distinctive activation mechanisms and functions for protein kinase Cdeha. Bioehem J, 2004, 384 (Pt 3): 449-459