Pyruvatdehydrogenase-Kinase ist eine Kinase, die Phosphopyruvatdehydrogenase unter Verwendung von ATP inaktiviert. Daher ist PDK an der Regulation des Pyruvatdehydrogenase-Komplexes beteiligt, wobei Pyruvatdehydrogenase die erste Komponente ist. Sowohl PDK als auch Pyruvatdehydrogenase-Komplexe befinden sich in der mitochondrialen Matrix von Eukaryoten. Die Aufgabe dieses Komplexes ist es, Pyruvat (ein Produkt der Glykolyse im Zytoplasma) in Acetyl-CoA umzuwandeln und anschließend im Zitronensäurezyklus in den Mitochondrien zu oxidieren, um Energie zu erzeugen. Durch die Herabregulierung der Aktivität dieses Komplexes verringert PDK die Oxidation von Pyruvat in den Mitochondrien und erhöht die Umwandlung von Pyruvat zu Milchsäure im Zytoplasma. Der entgegengesetzte Effekt von PDK, also die Phosphorylierung und Aktivierung der Pyruvatdehydrogenase durch Phosphoprotein-Phosphatase katalytisch.

Produktion

Das durch die Decarboxylierung von Pyruvat gebildete Hydroxyethylthiamin-Diphosphat reagiert mit Liponsäure, um Acetyldihydroliponsäure zu bilden, die Acetylgruppe wird übertragen, die Dihydroliponsäure wird oxidiert und der Wasserstoff schließlich auf das Enzym übertragen. In diesem Reaktionszyklus, mit Ausnahme von Acetyl und NAD, sind sie fest an Enzyme gebunden. Der Enzymkomplex kann aus tierischem Gewebe und Bakterien extrahiert werden, aber mehr Forschung wurde zur Reinigung aus E. coli durchgeführt. Der Komplex ist ein Polygon mit einem Durchmesser von etwa 30 Nanometern, und es scheint, dass jedes der drei Enzyme 24 Moleküle enthält. Physiologisch ist er als Stadium der Bildung von Acetyl aus Pyruvat bei der sauerstoffverbrauchenden Zuckerzerlegung von großer Bedeutung. Eine dem Enzymkomplex sehr ähnliche Substanz ist der Komplex der α-Ketoglutaratdehydrogenase.

Pyruvatdehydrogenase-Komplex (PDHC)

Der Pyruvatdehydrogenase-Komplex (PDHC) ist ein Multi-Enzym-Komplex, der sich in der mitochondrialen Matrix befindet. PDHC ist eine Gruppe von geschwindigkeitsbestimmenden Enzymen, die die irreversible oxidative Decarboxylierung von Pyruvat zu Acetyl-CoA katalysieren, wodurch die aerobe Oxidation von Zucker mit dem Tricarbonsäurezyklus und der oxidativen Phosphorylierung verbunden wird, und seine Rolle im Energiestoffwechsel der mitochondrialen Atmungskette ist wichtig.

PDHC-Mutationen

Die Forschung zum PDHA1-Gen ist umfassend. Bis heute wurden 82 Mutationen gefunden, von denen die meisten Nonsense- oder Missense-Mutationen sind, mit 43 Mutationen. Mit Ausnahme von Exon 2 wurden Mutationen gefunden, darunter Exons 3, 7, 8 und 11, die am häufigsten vorkommen. Während Nonsense- oder Missense-Mutationen häufiger in den Exons 3, 7 und 8 auftreten, werden Deletions- und Insertionsmutationen hauptsächlich in den Exons 10 und 11 gefunden. Die überwiegende Mehrheit der männlichen Patienten trägt Nonsense- oder Missense-Mutationen, während Frauen Deletions- oder Insertionsmutationen tragen. Naito et al. berichteten, dass die PDHA1-Genmutationen bei Patienten, die auf Liponsäure ansprachen, die folgenden Loci umfassen: H44R, R88S, G89S, R263G, V389fs, V71A und C101F, wobei H44R, V71A, R88S und G89S auf Exon 3 liegen, was darauf hindeutet, dass PDHA1-Patienten mit Exon-3-Mutationen besser auf eine Liponsäurebehandlung ansprechen. Die R263G-Mutation im Exon 8 des PDHA1-Gens war die häufigste Mutation bei 11 Patienten.

Klinische Manifestation

PDHC-Mangel ist eine der häufigsten Ursachen für Störungen des mitochondrialen Energiestoffwechsels. Es ist auch die häufigste Ursache für kindliche Laktatazidose und früh einsetzende degenerative neurodegenerative Erkrankungen. Fast alles Acetyl-CoA im Gehirn stammt aus Pyruvat, daher verursacht der Mangel an PDHC häufig verschiedene neurologische Schäden. Nach den von Robinson et al. vorgeschlagenen Standards können die klinischen Manifestationen der Patienten in drei Stufen eingeteilt werden: Stufe Ⅰ: Patienten haben früh nach der Geburt eine schwere Laktatazidämie, die PDHC-Aktivität ist extrem niedrig, und männliche Kinder entwickeln mehr Symptome als Embryonalstadien, was zu Fehlgeburten, Totgeburten, angeborener Striatumhypoplasie und hypoxisch-ischämischer Enzephalopathie führt, die oft früh im Neugeborenenalter an Laktatazidose sterben. Stufe Ⅱ: Die Laktatazidämie ist milder als bei Stufe Ⅰ, bei der Geburt normal, verzögerte geistige und körperliche Entwicklung, mehr Kinder sterben als Säuglinge, und einige wenige überleben bis ins Jugendalter. Stufe Ⅲ: Patienten haben eine milde Laktatazidämie, und das Restüberleben von PDHC beträgt mehr als 20 %. Die häufigsten Befunde neuropathologischer Untersuchungen bei Patienten mit E3BP-Mangel sind Leigh-Syndrom, verdünnter oder fehlender Balken und symmetrische nekrotische Läsionen der Basalganglien; gleichzeitig haben Patienten mit E3BP-Mangel ein relativ hohes Restüberleben der PDHC-Enzymaktivität.

Referenz

1. Yeaman SJ; et al. Phosphorylierungsstellen an Pyruvatdehydrogenase aus Rinderniere und -herz. Biochemistry. 1978, 17 (12): 2364–70.