Pyruvatdehydrogenase-Kinase ist eine Kinase, die die Phosphopyruvatdehydrogenase unter ATP-Verbrauch inaktiviert. Damit ist PDK an der Regulation des Pyruvatdehydrogenase-Komplexes beteiligt, dessen erste Komponente die Pyruvatdehydrogenase ist. Sowohl PDK als auch der Pyruvatdehydrogenase-Komplex sind bei Eukaryoten in der mitochondrialen Matrix lokalisiert. Die Funktion dieses Komplexes besteht darin, Pyruvat (ein Produkt der Glykolyse im Zytoplasma) in Acetyl-CoA umzuwandeln und dieses anschließend im Citratzyklus in den Mitochondrien zu oxidieren, um Energie zu erzeugen. Durch die Herunterregulation der Aktivität dieses Komplexes reduziert PDK die Oxidation von Pyruvat in den Mitochondrien und erhöht die Umwandlung von Pyruvat zu Milchsäure im Zytoplasma. Der gegenteilige Effekt von PDK besteht in der Dephosphorylierung und Aktivierung der Pyruvatdehydrogenase durch eine katalytische Phosphoproteinphosphatase.

Produktion

Das durch die Decarboxylierung von Pyruvat gebildete Hydroxyethylthiamindiphosphat reagiert mit Liponsäure zu Acetyldihydroliponsäure; die Acetylgruppe wird übertragen, die Dihydroliponsäure wird oxidiert, und der Wasserstoff wird schließlich auf das Enzym übertragen. In diesem Reaktionszyklus sind – mit Ausnahme von Acetyl und NAD – die Komponenten fest an die Enzyme gebunden. Der Enzymkomplex kann aus tierischen Geweben und Bakterien isoliert werden; die meisten Untersuchungen zur Aufreinigung wurden jedoch an E. coli durchgeführt. Der Komplex ist ein Polygon mit einem Durchmesser von etwa 30 Nanometern, und es scheint, dass jedes der drei Enzyme 24 Moleküle enthält. Physiologisch ist er von herausragender Bedeutung als Schritt der Acetylbildung aus Pyruvat beim aeroben Abbau von Kohlenhydraten. Ein diesem Enzymkomplex sehr ähnlicher Komplex ist der α-Ketoglutaratdehydrogenase-Komplex.

Pyruvatdehydrogenase-Komplex (PDHC)

Der Pyruvatdehydrogenase-Komplex (PDHC) ist ein Multienzymkomplex in der mitochondrialen Matrix. PDHC umfasst geschwindigkeitsbestimmende Enzyme, die die irreversible oxidative Decarboxylierung von Pyruvat zu Acetyl-CoA katalysieren, die aerobe Kohlenhydratoxidation mit dem Tricarbonsäurezyklus und der oxidativen Phosphorylierung verknüpfen und damit eine wesentliche Rolle im Energiestoffwechsel der mitochondrialen Atmungskette spielen.

PDHC-Mutationen

Die Forschung zum PDHA1-Gen ist umfassend. Bislang wurden 82 Mutationen identifiziert, überwiegend Nonsense- oder Missense-Mutationen, insgesamt 43 Mutationen. Mit Ausnahme von Exon 2 wurden Mutationen in mehreren Exons nachgewiesen, am häufigsten in den Exons 3, 7, 8 und 11. Während Nonsense- oder Missense-Mutationen häufiger in den Exons 3, 7 und 8 auftreten, finden sich Deletions- und Insertionsmutationen vorwiegend in den Exons 10 und 11. Die überwiegende Mehrheit der männlichen Patienten trägt Nonsense- oder Missense-Mutationen, während bei Frauen häufiger Deletions- oder Insertionsmutationen vorliegen. Naito et al. berichteten, dass PDHA1-Genmutationen bei Patienten mit Ansprechen auf Liponsäure die folgenden Loci umfassen: H44R, R88S, G89S, R263G, V389fs, V71A und C101F; davon liegen H44R, V71A, R88S und G89S in Exon 3, was darauf hindeutet, dass PDHA1-Patienten mit Exon-3-Mutationen besser auf eine Liponsäuretherapie ansprechen. Die R263G-Mutation in Exon 8 des PDHA1-Gens war die häufigste Mutation bei 11 Patienten.

Klinische Manifestation

Ein PDHC-Mangel ist eine der häufigsten Ursachen mitochondrialer Störungen des Energiestoffwechsels. Er ist zudem die häufigste Ursache einer kindlichen Laktatazidose sowie früh einsetzender degenerativer neurodegenerativer Erkrankungen. Da nahezu das gesamte Acetyl-CoA im Gehirn aus Pyruvat stammt, führt ein PDHC-Mangel häufig zu vielfältigen neurologischen Schädigungen. Nach den von Robinson et al. vorgeschlagenen Kriterien lassen sich die klinischen Manifestationen in drei Schweregrade einteilen. Grad I: Patienten entwickeln kurz nach der Geburt eine schwere Laktatazidämie; die PDHC-Aktivität ist extrem niedrig. Bei männlichen Kindern treten häufig bereits im Embryonalstadium ausgeprägtere Symptome auf, was zu Abort, Totgeburt, kongenitaler Hypoplasie des Striatums und hypoxisch-ischämischer Enzephalopathie führen kann; Neugeborene versterben häufig früh an Laktatazidose. Grad II: Die Laktatazidämie ist milder als bei Grad I; bei Geburt unauffällig, jedoch mit verzögerter psychomotorischer und körperlicher Entwicklung; mehr Kinder als Säuglinge versterben, wenige überleben bis ins Jugendalter. Grad III: Patienten weisen eine milde Laktatazidämie auf; die Restaktivität des PDHC beträgt mehr als 20 %. Die häufigsten neuropathologischen Befunde bei Patienten mit E3BP-Mangel sind das Leigh-Syndrom, ein ausgedünntes oder fehlendes Corpus callosum sowie symmetrische nekrotische Läsionen der Basalganglien; zugleich weisen Patienten mit E3BP-Mangel eine relativ hohe Restaktivität des PDHC-Enzyms auf.

Referenz

1. Yeaman SJ; et al. Sites of phosphorylation on pyruvate dehydrogenase from bovine kidney and heart. Biochemistry. 1978, 17 (12): 2364–70.