Die AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) ist ein zentraler Regulator der zellulären und systemischen Energiehomöostase. Kürzlich wurden 12 AMPK-verwandte Kinasen (BRSK1, BRSK2, NUAK1, NUAK2, QIK, QSK, SIK, MARK1, MARK2, MARK3, MARK4 und MELK) identifiziert, die aufgrund von Sequenzhomologien eng mit der katalytischen Domäne von AMPK verwandt sind. Die Proteinkinase LKB1 fungiert als übergeordnete (upstream) Kinase, die AMPK sowie 11 AMPK-verwandte Kinasen durch aktivierende Phosphorylierung konservierter Threoninreste in der T-Loop-Region aktiviert. Eine weiterführende Sequenzanalyse identifizierte zudem die acht Mitglieder umfassende SNRK-Kinasefamilie als entfernten Verwandten von AMPK. QIK gehört zur AMPK/SNF1-Kinasefamilie. Es handelt sich um ein ubiquitär exprimiertes Protein, dessen Expression kurz nach der hormonregulierten Form Qin Hou hochreguliert wird. In-vitro-Kinaseassays zeigen, dass QIK zur Autophosphorylierung fähig ist.

Einleitung

QIK gehört zur AMPK/SNF1-Familie der Serin/Threonin-Kinasen. Diese Proteine weisen Homologie in der katalytischen Domäne sowie Übereinstimmungen in einer Domäne auf, die als SNF1-Homologieregion bezeichnet wird. Letztere definiert die AMPK/SNF1-Kinasefamilie. Die Mitglieder dieser Familie unterscheiden sich in ihren nicht-katalytischen Sequenzen, die die biologische Funktion bestimmen und die Substratspezifität vermitteln können. Prototypen dieser Familie sind die AMP-aktivierte Kinase (AMPK) und ihr Hefe-Homolog SNF1. Diese Kinasen sind in Pilzen, Pflanzen und Tieren konserviert. Sie werden durch AMP als Reaktion auf ATP-Verbrauch aktiviert. Sie fördern die Aktivierung ATP-generierender Stoffwechselwege und die Herunterregulation ATP-verbrauchender anaboler Stoffwechselwege. AMPK/SNF1-Kinasen sind stressinduziert und werden auch als „Batterie-/Kraftstoffanzeiger“ bezeichnet. Sie sind wichtige Mitglieder der AMPK/SNF1-Familie.

Lokalisation

QIK (Qin-induced kinase) ist ein ubiquitär exprimiertes Protein, wobei die höchsten mRNA-Spiegel im Fettgewebe nachgewiesen werden. QIK phosphoryliert das humane Adapterprotein Insulinrezeptor-Substrat 1 (IRS1) an S794 (entspricht einer AMPK-Phosphorylierungsstelle), was darauf hindeutet, dass SIK2 die Insulinsignalübertragung vermitteln könnte. QIK hemmt zudem die CREB-vermittelte Genexpression, indem es den CREB-Koaktivator TORC2 an derselben Stelle wie AMPK phosphoryliert. Die TORC2-Phosphorylierung führt zur Interaktion mit 14-3-3, wodurch TORC2 im Zytoplasma sequestriert wird und die CREB-vermittelte Transkription verhindert wird. Darüber hinaus war bei Mäusen mit fehlender LKB1-Expression in der Leber TORC2 an der AMPK/QIK-Stelle nicht phosphoryliert und im Zellkern lokalisiert.

Funktionen

QIK entfaltet vielfältige physiologische Funktionen vor allem durch Phosphorylierung nachgeschalteter Substrate und die Regulation deren Aktivität. QIK kann die Effizienz der Insulinsignaltransduktion regulieren und durch Phosphorylierung der Ser794-Stelle von IRS1 bei diabetischen Tieren eine Insulinresistenz verursachen; der CREB-Koaktivator TORC2 wird durch QIK phosphoryliert, bildet ein Dimer mit dem 14-3-3-Protein und verbleibt im Zytoplasma. Smad3 ist ein wichtiges Molekül des TGFβ-Signalwegs. Bioinformatische Analysen zeigten, dass die Thr56- und Thr132-Stellen in der Smad3-Proteinsequenz den konservierten Aminosäuresequenzmerkmalen eines von QIK phosphorylierten Substrats entsprechen, was darauf hindeutet, dass Smad3 wahrscheinlich ein neues Zielsubstrat von QIK ist. Ob SIK2 den TGFβ-Signalweg durch Regulation der Smad3-Phosphorylierung steuert, ist Schwerpunkt unserer nächsten Untersuchungen. Eine positive Regulation des TGFβ-Signalwegs durch SIK2 könnte von erheblicher physiologischer Bedeutung sein. Vorliegende Studien zeigen, dass SIK2 eine wichtige Rolle bei der Regulation von Adipozyten sowie von Insulinsignalwegen spielt; weiterführende funktionelle Untersuchungen zu SIK2 wurden jedoch bislang nicht berichtet. Der TGFβ-Signalweg setzt sich aus Liganden, Rezeptoren und Mitgliedern der SMAD-Familie zusammen, die die Signalübertragung vermitteln. Zu den Liganden zählt die TGFβ-Superfamilie, bestehend aus TGFβs, Activinen und Bone Morphogenetic Proteins. Sie spielt eine wesentliche regulatorische Rolle bei Entwicklungs- und Erneuerungsprozessen von Geweben. Da der TGFβ-Signalweg überwiegend wachstumshemmende Funktionen ausübt, führt eine Inaktivierung dieses Signalwegs dazu, dass Tumorzellen weniger empfindlich gegenüber der wachstumshemmenden Wirkung von TGFβ sind. Als Molekül, das den TGFβ-Signalweg positiv reguliert, ist SIK2 wahrscheinlich an Zellwachstum und Proliferation beteiligt. Neuere Studien berichten, dass SIK2 insulininduzierte Zellüberlebenswege negativ regulieren und den durch Hyperglykämie induzierten Zelltod von Gliazellen fördern kann; der Mechanismus ist jedoch nicht vollständig geklärt. SIK2 reguliert den TGFβ-Signalweg positiv und spielt dabei wahrscheinlich eine wichtige Rolle.

Referenzen:

1. Xia Y; et al. The New Serine-Threonine Kinase, Qik, Is a Target of the qin Oncogene.Biochemical & Biophysical Research Communications, 2000, 276(2):0-570.