Die AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) ist ein zentraler Regulator der zellulären und systemischen Energiehomöostase. Kürzlich wurden 12 AMPK-verwandte Kinasen (BRSK1, BRSK2, NUAK1, NUAK2, QIK, QSK, SIK, MARK1, MARK2, MARK3, MARK4 und MELK) identifiziert, die durch Sequenzähnlichkeit eng mit der AMPK-Katalysedomäne verwandt sind. Die Proteinkinase LKB1 wirkt als eine übergeordnete Kinase, die AMPK und 11 AMPK-verwandte Kinasen durch aktivierende Phosphorylierung konservierter Threoninreste in ihrer T-Loop-Region aktiviert. Weitere Sequenzanalysen haben die achtköpfige SNRK-Kinasefamilie als entfernten Verwandten von AMPK identifiziert. Qik gehört zur AMPK/SNF1-Kinasefamilie. Es handelt sich um ein ubiquitär exprimiertes Protein, das kurz darauf durch die hormonregulierte Form Qin Hou hochreguliert wird. In vitro-Kinasetests zeigen, dass Qik zur Autophosphorylierung fähig ist.

Einführungen

Qik gehört zur AMPK/SNF1-Familie der Serin-Threonin-Kinasen. Diese Proteine zeigen Homologie in der Katalysedomäne und eine Korrelation in einer Domäne, die als SNF1-Homologiebereich bezeichnet wird. Letzterer definiert die AMPK/SNF1-Kinasefamilie. Mitglieder dieser Familie unterscheiden sich in nicht-katalytischen Sequenzen, die die biologische Funktion bestimmen und die Substratspezifität verleihen können. Der Prototyp dieser Familie ist die AMP-aktivierte Kinase (AMPK) und ihr Hefe-Homolog SNF1. Diese Kinasen sind in Pilzen, Pflanzen und Tieren konserviert. Sie werden durch AMP als Reaktion auf ATP-Verbrauch hochreguliert. Sie fördern die Aktivierung des ATP-anabolen Weges und die Herunterregulierung des ATP-verbrauchenden anabolen Weges. Die AMPK/SNF1-Kinase ist stressinduziert. Sie werden auch als Batterie-Brennstoffmesser bezeichnet. Bedeutendes Mitglied der AMPK/SNF1-Familie.

Standorte

QIK (Qin-induced kinase) ist ein universell exprimiertes Protein mit den höchsten mRNA-Spiegeln im Fettgewebe. QIK phosphoryliert das menschliche Adaptorprotein Insulinrezeptor-Substrat 1 an S794 (wie AMPK-Residuen), was darauf hindeutet, dass SIK2 an der Insulinsignalübertragung beteiligt sein könnte. QIK hemmt außerdem die CREB-vermittelte Genexpression, indem es den CREB-Coaktivator TORC2 an derselben Stelle wie AMPK phosphoryliert. Die TORC2-Phosphorylierung führt zur Interaktion mit 14-3-3, wodurch TORC2 im Zytoplasma sequestriert und die CREB-vermittelte Transkription verhindert wird. Darüber hinaus wurde bei Mäusen, denen die LKB1-Expression in der Leber fehlt, TORC2 nicht an der AMPK/QIK-Stelle phosphoryliert und befand sich im Zellkern.

Funktionen

QIK übt eine Vielzahl physiologischer Funktionen hauptsächlich durch Phosphorylierung seines nachgeschalteten Substrats und die Regulation dessen Aktivität aus. QIK kann die Effizienz der Insulinsignalübertragung regulieren und durch Phosphorylierung der Ser794-Stelle von IRS1 Insulinresistenz bei diabetischen Tieren verursachen; der Co-Aktivator von CREB, TORC2, wird durch QIK phosphoryliert, um ein Dimer mit dem 1433-Protein zu bilden und verbleibt in der Zelle im Zytoplasma. Smad3 ist ein wichtiges Molekül des TGFβ-Signalwegs. Bioinformatische Analysen zeigten, dass die Thr56- und Thr132-Stellen der Smad3-Proteinsequenz den konservierten Aminosäuresequenzmerkmalen des phosphorylierten Substrats von QIK entsprechen, was darauf hindeutet, dass Smad3 wahrscheinlich das neue Ziel von QIK ist. Ob SIK2 den TGF-Signalweg durch Regulation der Smad3-Phosphorylierung reguliert, ist der Schwerpunkt unserer nächsten Forschung. SIK2 reguliert den TGFβ-Signalweg möglicherweise positiv, was eine wichtige physiologische Bedeutung haben könnte. Bestehende Studien haben gezeigt, dass SIK2 eine wichtige Rolle bei der Regulation von Adipozyten und Insulinsignalwegen spielt, aber es wurden keine weiteren funktionellen Studien zu SIK2 berichtet. Der TGFβ-Signalweg besteht aus Liganden, Rezeptoren und Mitgliedern der SMADs-Familie, die Signale übertragen. Der Ligand bezieht sich auf die TGFβ-Superfamilie und besteht aus TGFβs, Aktivinen und knochenmorphogenetischen Proteinen. Die Entwicklungs- und Erneuerungsprozesse von Geweben spielen eine wichtige regulatorische Rolle. Da der TGFβ-Signalweg hauptsächlich die Funktion der Wachstumshemmung ausübt, führt die Inaktivierung dieses Weges dazu, dass Tumorzellen weniger empfindlich auf die wachstumshemmende Funktion von TGFβ reagieren. Als Molekül, das den TGFβ-Signalweg positiv reguliert, ist SIK2 wahrscheinlich an Zellwachstum und -proliferation beteiligt. Neuere Studien haben berichtet, dass SIK2 Insulin-induzierte Zellüberlebenswege negativ regulieren und den hyperglykämieinduzierten Zelltod von Gliazellen fördern kann, aber der Mechanismus ist nicht sehr klar. SIK2 reguliert den TGFβ-Signalweg positiv und spielt wahrscheinlich eine wichtige Rolle in diesem Prozess.

Referenzen:

1. Xia Y; et al. Die neue Serin-Threonin-Kinase, Qik, ist ein Ziel des qin-Onkogens.Biochemical & Biophysical Research Communications, 2000, 276(2):0-570.