ACC

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Acetyl-CoA-Carboxylase (Acetyl-CoA-Carboxylase) katalysiert die Biotinase-Reaktion von Acetyl-CoA+ATP+HCO₃-→Malonyl-CoA+ADP+Pi. Existiert weit verbreitet in der biologischen Welt. Diese Reaktion beschränkt die Geschwindigkeit der ersten Phase der Fettsäuresynthese. Diese Reaktion besteht aus zwei Schritten, nämlich der Reaktion, bei der ATP verwendet wird, um CO₂ an das Biotin zu binden, das an das Enzym gebunden ist, und der Übertragung von CO₂ auf Acetyl-CoA. Die Enzyme in E. coli oder Pflanzen können in Proteine unterteilt werden, die diese beiden Reaktionen katalysieren, und Proteine, die Biotin binden, während die Enzyme in Tieren oder Hefen nicht getrennt werden können. Tierische Enzyme sind allosterische Enzyme. Der Körper zeigt keine Aktivität, während das Polymer, das sich in faseriger Form polymerisiert, Aktivität zeigt. Tiere verändern die Rate der Fettsäuresynthese aufgrund unterschiedlicher Ernährungs- und Hormonbedingungen, und dieses Enzym spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung dieser Veränderung.

Strukturen

Die Stöchiometrie dieser Untereinheiten im ACC-Holoenzym variiert von Organismus zu Organismus. Menschen und die meisten Eukaryoten haben ACC mit CT- und BC-katalytischen Domänen sowie BCCP-Domänen auf einem einzigen Polypeptid entwickelt. Die meisten Pflanzen haben auch diese isomere Form im Zytoplasma. Der funktionale Bereich von ACC vom N-terminalen zum C-terminalen Ende besteht aus Biotin-Carboxylase (BC), Biotinbindung (BB), Carboxyltransferase (CT) und ATP-Bindung (AB). AB befindet sich in BC. Biotin ist kovalent an die lange Seitenkette von Lysin in BB durch eine Amidbindung gebunden. Da BB zwischen den BC- und CT-Regionen liegt, kann Biotin leicht an die beiden aktiven Stellen übertragen werden, wo es benötigt wird. Bei Säugetieren, die die beiden ACC-Subtypen exprimieren, besteht der Hauptunterschied in der Struktur zwischen diesen Subtypen in der verlängerten ACC2-N-terminalen Region, die die mitochondriale Zielsequenz enthält.

Funktionen

Die Funktion von ACC besteht darin, den Fettsäurestoffwechsel zu regulieren. Wenn das Enzym aktiv ist, ist das produzierte Produkt Malonyl-CoA ein Bestandteil der neuen Fettsäure und kann die Übertragung von Fettsäuregruppen von Acyl-CoA auf Carnitin durch Carnitin-Acyltransferase hemmen, wodurch die Oxidation von β-Oxidase in Fettsäuren in Mitochondrien gehemmt wird. Bei Säugetieren werden zwei Hauptsubtypen von ACC exprimiert, nämlich ACC1 und ACC2, die sich in der Gewebeverteilung und Funktion unterscheiden. ACC1 findet sich im Zytoplasma aller Zellen, aber fettreiche Gewebe (wie Fettgewebe und laktierende Milchdrüsen) sind wichtig für die Fettsäuresynthese. In oxidierten Geweben wie Skelettmuskeln und Herz ist das Expressionsverhältnis von ACC2 höher. Sowohl ACC1 als auch ACC2 sind in der Leber hoch exprimiert, und die Oxidation und Synthese von Fettsäuren sind beide wichtig. Der Unterschied in der Gewebeverteilung zeigt, dass ACC1 die Regulation der Fettsäuresynthese aufrechterhält, während ACC2 hauptsächlich die Fettsäureoxidation (β-Oxidation) reguliert.

Regulationen

Säugetier-ACC1 und ACC2 werden transkriptionell durch eine Vielzahl von Promotoren reguliert, und diese Promotoren vermitteln die Häufigkeit von ACC als Reaktion auf den Ernährungszustand der Zelle. Die Aktivierung der Genexpression durch verschiedene Promotoren kann zu alternativer Spleißung führen; jedoch ist die physiologische Bedeutung spezifischer ACC-Isoenzyme unklar. Die Empfindlichkeit gegenüber dem Ernährungszustand stammt aus der Kontrolle dieser Promotoren durch Transkriptionsfaktoren, wie dem sterolregulierenden Element-bindenden Protein 1 (das auf Transkriptionsebene durch Insulin kontrolliert wird) und ChREBP (erhöhte Expression bei einer kohlenhydratreichen Ernährung). Wenn Insulin an Rezeptoren auf der Zellmembran bindet, aktiviert es eine Phosphatase namens Proteinphosphatase 2A (PP2A), um das Enzym zu dephosphorylieren. Dadurch wird der hemmende Effekt beseitigt. Darüber hinaus induziert Insulin Phosphodiesterase, um den cAMP-Spiegel in den Zellen zu senken, wodurch PKA gehemmt und AMPK direkt gehemmt wird.

Klinische Bedeutung

An der Schnittstelle von Lipidsynthese und Oxidationswegen bietet ACC viele klinische Möglichkeiten für die Produktion neuer Antibiotika und die Entwicklung neuer Behandlungen für Diabetes, Fettleibigkeit und andere Manifestationen des metabolischen Syndroms. Vielversprechende Ergebnisse, die für ACC-Hemmer nützlich sind, umfassen die Feststellung, dass Mäuse ohne ACC2-Expression trotz erhöhtem Nahrungsaufnahme kontinuierliche Fettsäureoxidation, verringerte Körperfettmasse und verringertes Körpergewicht aufweisen. Diese Mäuse können auch Diabetes verhindern.