ACC

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Die Acetyl‑CoA‑Carboxylase (ACC) katalysiert die biotinabhängige Carboxylierungsreaktion Acetyl‑CoA + ATP + HCO₃⁻ → Malonyl‑CoA + ADP + P_i. Sie ist in der biologischen Welt weit verbreitet. Diese Reaktion ist geschwindigkeitsbestimmend für den ersten Schritt der Fettsäuresynthese. Der Prozess umfasst zwei Teilschritte: (i) die ATP‑abhängige Fixierung von CO₂ an das an das Enzym gebundene Biotin und (ii) die Übertragung von CO₂ auf Acetyl‑CoA. In E. coli oder Pflanzen lassen sich die Enzyme in Proteine aufteilen, die diese beiden Reaktionen katalysieren, sowie in ein Biotin‑bindendes Protein; bei Enzymen aus Tieren oder Hefen ist eine solche Trennung nicht möglich. Tierische Enzyme sind allosterisch reguliert. Die monomere Form ist inaktiv, während die zu faserförmigen Polymeren polymerisierte Form aktiv ist. Tiere passen die Rate der Fettsäuresynthese in Abhängigkeit von Ernährungs‑ und Hormonstatus an; dieses Enzym spielt eine zentrale Rolle bei der Regulation dieser Anpassung.

Strukturen

Die Stöchiometrie der Untereinheiten im ACC‑Holoenzym variiert zwischen Organismen. Beim Menschen und den meisten Eukaryoten hat sich eine ACC entwickelt, bei der die katalytischen Domänen Carboxyltransferase (CT) und Biotin‑Carboxylase (BC) sowie die BCCP‑Domäne (Biotin‑Carboxyl‑Carrier‑Protein) auf einem einzelnen Polypeptid vereint sind. Die meisten Pflanzen besitzen diese isoforme Form ebenfalls im Zytoplasma. Die funktionellen Bereiche der ACC sind vom N‑ zum C‑Terminus: Biotin‑Carboxylase (BC), Biotinbindung (BB), Carboxyltransferase (CT) und ATP‑Bindung (AB). AB ist innerhalb der BC lokalisiert. Biotin ist über eine Amidbindung kovalent an die lange Seitenkette eines Lysinrests in BB gebunden. Da BB zwischen den BC‑ und CT‑Regionen liegt, kann Biotin leicht zwischen den beiden erforderlichen aktiven Zentren übertragen werden. Bei Säugetieren, die zwei ACC‑Subtypen exprimieren, besteht der wesentliche strukturelle Unterschied darin, dass ACC2 einen verlängerten N‑Terminus mit einer mitochondrialen Targeting‑Sequenz aufweist.

Funktionen

Die Funktion der ACC besteht in der Regulation des Fettsäurestoffwechsels. Bei aktiver Enzymfunktion ist das gebildete Produkt Malonyl‑CoA ein Baustein für die de‑novo‑Fettsäuresynthese und kann die Übertragung von Fettsäure‑Acylgruppen von Acyl‑CoA auf Carnitin durch die Carnitin‑Acyltransferase hemmen, wodurch die mitochondriale β‑Oxidation von Fettsäuren inhibiert wird. Bei Säugetieren werden zwei Hauptsubtypen der ACC exprimiert, ACC1 und ACC2, die sich hinsichtlich Gewebeverteilung und Funktion unterscheiden. ACC1 findet sich im Zytoplasma aller Zellen, ist jedoch in lipogenen Geweben (z. B. Fettgewebe und laktierende Milchdrüse) für die Fettsynthese besonders relevant. In oxidativen Geweben wie Skelettmuskel und Herz ist der Expressionsanteil von ACC2 höher. In der Leber werden sowohl ACC1 als auch ACC2 stark exprimiert, da dort sowohl Fettsäuresynthese als auch Fettsäureoxidation bedeutsam sind. Die unterschiedliche Gewebeverteilung weist darauf hin, dass ACC1 primär die Regulation der Fettsäuresynthese aufrechterhält, während ACC2 überwiegend die Fettsäureoxidation (β‑Oxidation) reguliert.

Regulation

Die ACC1 und ACC2 von Säugetieren werden auf Transkriptionsebene durch eine Vielzahl von Promotoren reguliert; diese Promotoren steuern die ACC‑Menge in Abhängigkeit vom Ernährungsstatus der Zelle. Die Aktivierung der Genexpression über unterschiedliche Promotoren kann zu alternativem Spleißen führen; die physiologische Bedeutung spezifischer ACC‑Isoenzyme ist jedoch unklar. Die Sensitivität gegenüber dem Ernährungsstatus ergibt sich aus der Kontrolle dieser Promotoren durch Transkriptionsfaktoren, wie das Sterol Regulatory Element‑Binding Protein 1 (SREBP‑1; auf Transkriptionsebene durch Insulin reguliert) und ChREBP (bei kohlenhydratreicher Ernährung mit erhöhter Expression). Bindet Insulin an Rezeptoren der Zellmembran, aktiviert es eine Phosphatase, die Proteinphosphatase 2A (PP2A), welche das Enzym dephosphoryliert und dadurch die inhibitorische Wirkung aufhebt. Darüber hinaus induziert Insulin eine Phosphodiesterase, die den cAMP‑Spiegel in der Zelle senkt, wodurch PKA gehemmt und AMPK direkt inhibiert wird.

Klinische Bedeutung

An der Schnittstelle zwischen Lipidsynthese‑ und Oxidationswegen eröffnet ACC zahlreiche klinische Ansatzpunkte für die Entwicklung neuer Antibiotika sowie neuer Therapien gegen Diabetes, Adipositas und andere Ausprägungen des metabolischen Syndroms. Vielversprechende Befunde zur Wirksamkeit von ACC‑Inhibitoren umfassen die Beobachtung, dass Mäuse ohne ACC2‑Expression trotz erhöhter Nahrungsaufnahme eine kontinuierliche Fettsäureoxidation, eine reduzierte Fettmasse und ein geringeres Körpergewicht aufweisen. Diese Mäuse können zudem die Entwicklung von Diabetes verhindern.