CCK

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Cholezystokinin ist ein Polypeptidhormon, das aus 33 Aminosäuren besteht. Die gesamte biologische Aktivität liegt im C‑terminalen Oktapeptid-Fragment. Es wurde ursprünglich aus dem oberen Darm von Tieren isoliert und später auch in Großhirnrinde, Hippocampus, Amygdala und Hypothalamus nachgewiesen. Seine peripheren Effekte sind relativ gut charakterisiert. Es kann den Magen zur Sekretion von Magensäure stimulieren, die Leber zur Gallensekretion anregen, die Resorption von Natrium und Wasser im Ileum hemmen sowie die Inselzellen zur Freisetzung von Insulin und Glukagon stimulieren. Die zentrale Rolle ist weniger eindeutig. Einige Daten weisen auf einen Zusammenhang mit dem Essverhalten sowie mit Adipositas hin. Zudem ist es an der Schmerzregulation beteiligt.

Einleitung

Cholezystokinin (CCK, PZ) wurde 1928 bzw. 1943 nachgewiesen und gereinigt. Es existieren zahlreiche natürliche chemische Strukturen von CCK, darunter CCK‑33, CCK‑39, CCK‑58 sowie ein Oktapeptid‑CCK, das aus Ziegen- und menschlichem Kleinhirn isoliert wurde. CCK-haltige Zellen finden sich in der Mukosa von Duodenum und Jejunum bei Säugetieren; diese entsprechen den humanen intestinalen I‑Zellen. 1978 wurde entdeckt, dass CCK auch im zentralen Nervensystem vorkommt, wobei die Konzentration dort höher ist als im Dünndarm. Es ist u. a. im Frontalkortex, im piriformen Kortexareal, im Nucleus caudatus, im Hippocampus, Thalamus, Hypothalamus, Kleinhirn und Zwischenhirn nachweisbar. CCK wird im Blut rasch abgebaut; die Halbwertszeit beträgt etwa 3 Minuten. Es besitzt vielfältige biologische Wirkungen, insbesondere die Stimulation der Sekretion und Synthese pankreatischer Enzyme, die Verstärkung der Sekretion von pankreatischem Bikarbonat, die Auslösung der Kontraktion der Gallenblase und die Relaxation des Sphinkter Oddi. Darüber hinaus kann es die Sekretion von Leber und Galle anregen, die Motilität von Dünndarm und Kolon regulieren und als Sättigungsfaktor die Nahrungsaufnahme steuern.

Funktionen

Die Hauptwirkung von Cholezystokinin besteht darin, die Sekretion verschiedener Verdauungsenzyme in den pankreatischen Azinuszellen zu fördern, die Kontraktion der Gallenblase zu stimulieren und die Galleentleerung zu unterstützen. Die sekretorische Wirkung auf Wasser und HCO3- ist schwächer ausgeprägt. CCK kann zudem auf afferente Fasern des Nervus vagus wirken und über den Vagus‑Vagus‑Reflex die Sekretion pankreatischer Enzyme stimulieren. CCK aktiviert das Phosphatidylalkohol‑System und wirkt am Pankreas Ca²⁺-vermittelt. CCK und Sekretin wirken synergistisch. Nach der Nahrungsaufnahme können Proteinhydrolysate die Dünndarmschleimhaut zur Freisetzung eines Cholezystokinin‑Releasing‑Peptids stimulieren und dadurch die CCK‑Sekretion der I‑Zellen der Dünndarmschleimhaut anregen. Die Stimuli für die CCK‑Sekretion sind in abnehmender Stärke: Proteinabbauprodukte, Fettsäuresalze, HCl; Fett wirkt schwächer, Zucker zeigt keinen Effekt. Darüber hinaus kann Insulin die amylase‑sekretorische Wirkung von Cholezystokinin verstärken. Die Sekretion des Cholezystokinin‑Releasing‑Peptids in der Dünndarmschleimhaut ist sehr trypsinsensitiv. Trypsin kann das CCK‑Releasing‑Peptid inaktivieren. Nachdem das CCK‑Releasing‑Peptid die CCK‑Freisetzung und eine Zunahme der Pankreassekretion ausgelöst hat, wird es durch Trypsin erneut inaktiviert, wodurch über einen negativen Feedback‑Mechanismus die weitere Sekretion von CCK und Pankreassekret gehemmt wird. Die physiologische Bedeutung dieser Feedback‑Regulation der Pankreassekretion besteht darin, eine übermäßige Sekretion zu verhindern.

Prinzip

Durch das komplexe Zusammenwirken spezieller Nahrungsbestandteile und verschiedener körpereigener Enzyme werden Proteinabbauprodukte, Fettsäuresalze, HCl und weitere Faktoren, die die CCK‑(Cholezystokinin‑)Sekretion stimulieren, aufgeschlossen; dadurch wird der Hypothalamus stimuliert und es werden ausgeprägte Sättigungssignale generiert. CCK wird im Blut leicht abgebaut und verliert dabei seine Aktivität; die Halbwertszeit beträgt etwa 3 Minuten. In dieser Phase ist es erforderlich, die Trypsinsekretion zu hemmen und die CCK‑stimulierenden Abbauprodukte kontinuierlich weiter zu generieren, um die CCK‑Sekretion aufrechtzuerhalten, sodass das Sättigungssignal den Hypothalamus fortlaufend stimuliert. Zusätzlich wirkt es auf neuronale Strukturen des Hunger-/Sättigungszentrums und hemmt die Appetitentstehung.

Interaktionen

Es wurde gezeigt, dass CCK mit Cholezystokinin‑A‑Rezeptoren interagiert, die überwiegend auf pankreatischen Azinuszellen lokalisiert sind, sowie mit Cholezystokinin‑B‑Rezeptoren, die vor allem im Gehirn und im Magen vorkommen. Der CCKB‑Rezeptor bindet zudem Gastrin, ein gastrointestinales Hormon, das die Magensäurefreisetzung und das Wachstum der Magenschleimhaut stimuliert. Weiterhin wurde gezeigt, dass CCK mit pankreatischem Calcineurin interagiert. Calcineurin aktiviert fortlaufend den Transkriptionsfaktor NFAT 1–3, was eine Pankreashypertrophie und -proliferation stimulieren kann. Eine proteinreiche Ernährung oder Proteaseinhibitoren können CCK stimulieren. Zudem wurde gezeigt, dass CCK mit Orexin‑Neuronen interagiert und dadurch Appetit und Wachheit (Schlaf) steuert. CCK kann die Schlafregulation indirekt beeinflussen.

Abbildung 2. Wirkungen von Cholezystokinin auf den Gastrointestinaltrakt.

Referenz

1. Kapas L.; et al. Metabolic signals in sleep regulation: the role of cholecystokinin. The Journal of Neuroscience (PhD thesis). University of Szeged. 2010