CMA1

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Einführung

Mastzellen (MC), die aus dem Knochenmark stammen, gelten als die Schlüsselzellen, die an vielen nicht-allergischen Erkrankungen und Überempfindlichkeiten beteiligt sind. In MC befinden sich sekretorische Granula, die bei Stimulation verschiedene Zytokine, Proteoglykane, biogene Amine und Proteasen wie Tryptase, Carboxypeptidase A und insbesondere Chymase freisetzen. Die Klassifizierung von MC beim Menschen ist nicht so komplex wie bei Nagetieren. Entsprechend dem Proteasegehalt von MC bei Nagetieren kann es in MC_T (die nur MC-Trypsin exprimieren) und MC_TC (die sowohl Tryptase als auch Chymase exprimieren) unterteilt werden.

MC-Chymase (EC3.4.21.39) ist eine Serinprotease mit chymotrypsin-ähnlicher Spaltspezifität. Die Kristallstruktur der menschlichen Chymase, die mit dem Peptid-Inhibitor Succinyl-Ala-Ala-Pro-Phe-Chloromethylketon verbunden ist, wurde erhalten. Die menschliche Chymase wird als inaktives Prepro-Enzym synthetisiert und dann in ein Pro-Enzym umgewandelt. Wenn sie in den sekretorischen Granula der MC gespeichert ist, bleibt Chymase bei pH 5,5 enzymatisch inaktiv; wenn sie in das interstitielle Gewebe (pH 7,4) freigesetzt wird, befindet sie sich im pH-Bereich ihrer optimalen enzymatischen Aktivität (pH 7-9).

Diese chymotrypsin-ähnliche Serinprotease ist bei mehreren Arten verbreitet, nämlich Hunden, Schafen, Primaten und Hamstern. Menschen besitzen ein einzelnes α-Chymase-Gen, während Ratten und Mäuse mehrere haben. Darüber hinaus hat die signifikante Artenvariabilität zu Kontroversen über die mögliche physiologische Rolle von Chymase geführt. In den letzten Jahren wurde die Assoziation zwischen Chymase und einer Vielzahl von entzündlichen Erkrankungen, insbesondere gastrointestinalen (GI) Störungen, berichtet. Obwohl die Forschung zur Rolle von Chymase bei funktionellen Darmerkrankungen noch in den Kinderschuhen steckt, haben präklinische Studien gezeigt, dass Chymase eng mit der Pathogenese von intestinalen Entzündungen verbunden ist. 

Abbildung 1. Rolle der Chymase in der Krankheits-Pathogenese (Heuston, S.; Hyland, N.P. 2012)

Chymase-Hemmung: ein validiertes Ziel bei kardiovaskulären und entzündlichen Erkrankungen

Neben Endothelin-1 beteiligt sich Chymase auch an der Synthese von Ang II aus Ang I. Derzeit hat die Forschung zur pathophysiologischen Rolle von Chymase bei Herzerkrankungen Fortschritte gemacht, und ACE-unabhängiges Ang II, das von Chymase synthetisiert wird, steht im Zusammenhang mit strukturellem Remodeling, das mit kardiovaskulären Erkrankungen verbunden ist. Neben seinen direkten enzymatischen Effekten kann Chymase auch die Aktivierung von MMP-9 und TGF-β (den Hauptregulatoren der Gewebe-Fibrose) induzieren. Daher spielt Chymase eine wichtige Rolle bei Gewebe-Fibrose und Remodeling. Dies deutet weiter auf die Rolle dieses Protease bei der Homöostase-Regulation hin. Eine aktuelle Studie von Bot et al. berichtete über die Untersuchung des Beitrags von Chymase zur Stabilität atherosklerotischer Plaques im Apolipoprotein-Mausmodell (apoE-/- Mäuse) der menschlichen Atherosklerose.

Chymase fördert Entzündungen und Gewebe-Renovierung durch eine Vielzahl von Mechanismen, einschließlich der enzymatischen Aktivierung von TGF-β und MMP-9. Es kann geschlossen werden, dass die Hemmung von Chymase die Aktivierung von TGF-β und MMP-9 abschwächen kann, wodurch sie direkt die Gewebeentzündung und Fibrose beeinflusst. Tatsächlich ist Chymase tatsächlich mit der Pathogenese entzündlicher Störungen, wie atopischer Dermatitis (AD), einer der häufigsten chronischen Entzündungen, und Autoimmunarthritis, verbunden. Darüber hinaus haben mehrere genetische Studien die Korrelation zwischen dem allelischen Polymorphismus im Chymase-Gen und der Inzidenz von AD berichtet, wodurch die Assoziation zwischen Chymase und AD gestärkt wird. Darüber hinaus sind die Ergebnisse, die nach der Zielgerichteten Chymase in präklinischen Tiermodellen von AD erzielt wurden, vielversprechend, und der Chymase-Inhibitor SUN13834 befindet sich derzeit in Phase-II-Studien zur Behandlung von AD. 

Abbildung 2. Therapeutische Anwendung von Chymase-Inhibitoren (Heuston, S.; Hyland, N.P. 2012)

Chymase-Hemmung: ein neuartiges therapeutisches Ziel bei gastrointestinalen (GI) Störungen?

Bezüglich der gastrointestinalen Entzündung haben Studien eine Assoziation zwischen entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) und erhöhten Zahlen von MC berichtet. Bislang ist jedoch die Rolle von Chymase bei IBD-Patienten noch schlecht verstanden. Es ist erwähnenswert, dass die Chymase bei IBD, die Anzahl der chymasehaltigen MC zwischen Colitis ulcerosa (UC) und Morbus Crohn (CD) sowie zwischen aktiven und inaktiven Phasen der Entzündung divergente Veränderungen durchlaufen hat. Insbesondere bemerkten Andoh et al., dass die chymase-immunpositiven MC in der kolorektalen Mukosa von Patienten mit aktivem CD signifikant nicht nur in der Lamina propria, sondern auch in der Submukosa, der propria muscularis und dem umgebenden Fettgewebe zunahmen.

Im Gegensatz zu IBD ist das Reizdarmsyndrom (IBS) eine häufige sensorische und Motilitätsstörung, deren Pathophysiologie nicht vollständig verstanden ist. Ein empfindlicher und spezifischer Test zur Bestimmung der Serum-Chymase-Aktivität wurde entwickelt. Raymond et al. verwendeten die α2-Makroglobulin-Bindungseigenschaften von Chymase, um die Chymase-Aktivität im Serum von Probanden mit Mastocytose zu bewerten. Jüngste Beweise deuten darauf hin, dass das Lysat des sekretorischen Leukozytenproteaseinhibitors (SLPI) als neuer Biomarker für die Chymase-Aktivität verwendet werden kann. Chymase könnte eine Rolle beim Barriereabbau im Zusammenhang mit IBS spielen, und es gibt Hinweise darauf, dass die Freisetzung von Tryptase durch Chymase reguliert wird. Daher könnten Chymotrypsin und Tryptase gemeinsam IBS-bezogene Symptome verursachen. Obwohl ein chymostatin-sensitiver Tryptase-Freisetzungspfad in MC, die aus dem gastrointestinalen Trakt isoliert wurden, identifiziert wurde, wurde dieser Pfad bis heute nicht bei IBS untersucht.