CMA1

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Einleitung

Aus dem Knochenmark stammende Mastzellen (MC) gelten als Schlüsselzellen, die an zahlreichen nichtallergischen Erkrankungen und Überempfindlichkeitsreaktionen beteiligt sind. MC enthalten sekretorische Granula, die bei Stimulation verschiedene Zytokine, Proteoglykane, biogene Amine und Proteasen freisetzen, darunter Tryptase, Carboxypeptidase A und insbesondere Chymase. Die Klassifikation humaner MC ist weniger komplex als bei Nagern. Entsprechend dem Proteasegehalt der MC bei Nagern werden MC in MC_T (Expression ausschließlich von MC‑Tryptase) und MC_TC (Expression von Tryptase und Chymase) unterteilt.

MC‑Chymase (EC 3.4.21.39) ist eine Serinprotease mit chymotrypsinähnlicher Spaltspezifität. Die Kristallstruktur der humanen Chymase in Komplex mit dem Peptidinhibitor Succinyl‑Ala‑Ala‑Pro‑Phe‑Chloromethylketon wurde bestimmt. Humane Chymase wird als inaktives Preproenzym synthetisiert und anschließend in ein Proenzym überführt. Bei Speicherung in den sekretorischen Granula der MC bleibt Chymase bei pH 5,5 enzymatisch inaktiv; nach Freisetzung in das Interstitium (pH 7,4) befindet sie sich im pH‑Bereich ihrer optimalen enzymatischen Aktivität (pH 7–9).

Diese chymotrypsinähnliche Serinprotease kommt bei mehreren Spezies vor, darunter Hunde, Schafe, Primaten und Hamster. Der Mensch besitzt ein einzelnes α‑Chymase‑Gen, während Ratten und Mäuse mehrere aufweisen. Darüber hinaus hat eine ausgeprägte Speziesvariabilität zu Kontroversen hinsichtlich der möglichen physiologischen Rolle der Chymase geführt. In den letzten Jahren wurde über Zusammenhänge zwischen Chymase und einer Vielzahl entzündlicher Erkrankungen berichtet, insbesondere gastrointestinaler (GI) Störungen. Obwohl die Forschung zur Rolle der Chymase bei funktionellen Darmerkrankungen noch am Anfang steht, zeigen präklinische Studien, dass Chymase eng mit der Pathogenese intestinaler Entzündungen verknüpft ist. 

Abbildung 1. Rolle der Chymase in der Krankheitsentstehung (Heuston, S.; Hyland, N.P. 2012)

Chymase-Inhibition: ein validiertes Target bei kardiovaskulären und entzündlichen Erkrankungen

Neben Endothelin‑1 ist Chymase auch an der Synthese von Ang II aus Ang I beteiligt. Derzeit wurden bei der Erforschung der pathophysiologischen Rolle der Chymase bei Herzerkrankungen Fortschritte erzielt, und das durch Chymase ACE‑unabhängig synthetisierte Ang II steht mit strukturellem Remodeling im Zusammenhang, das für kardiovaskuläre Erkrankungen relevant ist. Zusätzlich zu ihren direkten enzymatischen Effekten kann Chymase auch die Aktivierung von MMP‑9 und TGF‑β (den wichtigsten Regulatoren der Gewebefibrose) induzieren. Daher spielt Chymase eine wesentliche Rolle bei Gewebefibrose und Remodeling. Dies unterstreicht zudem die Bedeutung dieser Protease für die Regulation der Homöostase. Eine aktuelle Studie von Bot et al. untersuchte den Beitrag der Chymase zur Stabilität atherosklerotischer Plaques im Apolipoprotein‑Mausmodell (apoE‑/‑‑Mäuse) der humanen Atherosklerose.

Chymase fördert Entzündung und Gewebeumbau über verschiedene Mechanismen, einschließlich der enzymatischen Aktivierung von TGF‑β und MMP‑9. Daraus lässt sich ableiten, dass eine Chymase‑Inhibition die Aktivierung von TGF‑β und MMP‑9 abschwächen und damit Entzündung und Fibrose des Gewebes direkt beeinflussen kann. Tatsächlich ist Chymase mit der Pathogenese entzündlicher Erkrankungen assoziiert, wie z. B. der atopischen Dermatitis (AD), einer der häufigsten chronisch‑entzündlichen Erkrankungen, sowie der Autoimmunarthritis. Darüber hinaus berichteten mehrere genetische Studien über eine Korrelation zwischen allelischen Polymorphismen im Chymase‑Gen und der Inzidenz von AD, was die Assoziation zwischen Chymase und AD weiter stärkt. Zudem sind die Ergebnisse nach Targeting der Chymase in präklinischen Tiermodellen der AD vielversprechend, und der Chymase‑Inhibitor SUN13834 befindet sich derzeit in klinischen Phase‑II‑Studien zur Behandlung der AD. 

Abbildung 2. Therapeutische Anwendung von Chymase‑Inhibitoren (Heuston, S.; Hyland, N.P. 2012)

Chymase-Inhibition: ein neuartiges therapeutisches Target bei gastrointestinalen (GI) Erkrankungen?

Im Kontext gastrointestinaler Entzündungen wurde in Studien ein Zusammenhang zwischen entzündlichen Darmerkrankungen (Inflammatory Bowel Disease, IBD) und erhöhten MC‑Zahlen beschrieben. Bislang ist die Rolle der Chymase bei IBD‑Patienten jedoch weiterhin unzureichend verstanden. Bemerkenswert ist, dass bei IBD sowohl die Chymase‑Expression als auch die Anzahl chymasehaltiger MC zwischen Colitis ulcerosa (UC) und Morbus Crohn (CD) sowie zwischen aktiven und inaktiven Entzündungsphasen divergente Veränderungen aufweisen. Insbesondere stellten Andoh et al. fest, dass chymase‑immunpositive MC in der Kolonschleimhaut von Patienten mit aktivem CD nicht nur in der Lamina propria, sondern auch in der Submukosa, der Tunica muscularis propria und im umgebenden Fettgewebe signifikant erhöht waren.

Im Gegensatz zu IBD ist das Reizdarmsyndrom (Irritable Bowel Syndrome, IBS) eine häufige Störung der Sensibilität und Motilität, deren Pathophysiologie nicht vollständig geklärt ist. Es wurde ein sensitiver und spezifischer Assay zur Bestimmung der Chymaseaktivität im Serum entwickelt. Raymond et al. nutzten die α2‑Makroglobulin‑Bindungseigenschaften der Chymase, um die Chymaseaktivität im Serum von Probanden mit Mastozytose zu evaluieren. Aktuelle Evidenz spricht für die Verwendung eines Lysats des sekretorischen Leukozyten‑Proteaseinhibitors (Secretory Leucocyte Protease Inhibitor, SLPI) als neuen Biomarker der Chymaseaktivität. Chymase könnte eine Rolle beim mit IBS assoziierten Barrieredefekt spielen, und es gibt Hinweise darauf, dass die Freisetzung von Tryptase durch Chymase reguliert wird. Daher könnten Chymase und Tryptase gemeinsam IBS‑assoziierte Symptome verursachen. Obwohl in aus dem Gastrointestinaltrakt isolierten MC ein chymostatin‑sensitiver Tryptase‑Freisetzungsweg identifiziert wurde, ist dieser Weg bislang nicht im Kontext von IBS untersucht worden.