CTSS

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Einführung

Aufgrund der eingeschränkten Gewebeexpression ist Cathepsin S einzigartig in der Familie der Cystein-Cathepsine und ist mit antigenpräsentierenden Zellen im Lymphsystem und in der Milz sowie anderen Immunzellen assoziiert. Gleichzeitig unterscheidet sich die Fähigkeit von Cathepsin S, eine starke Stabilität bei neutralem pH-Wert aufrechtzuerhalten, auch von vielen anderen Familienmitgliedern, was sein erhöhtes Potenzial zur Teilnahme an extrazellulären proteolytischen Aktivitäten widerspiegelt. Daher heben diese Eigenschaften das Potenzial von Cathepsin S als ideales Ziel für die Krankheitsbehandlung hervor. Aufgrund seiner stark eingeschränkten Expression sollte die therapeutische Hemmung potenzielle Nebenwirkungen minimieren.

Das menschliche Cathepsin S wird von seinem entsprechenden CTSS-Gen produziert, das sich auf Chromosom 1q21 befindet. Zunächst wird ein Prä-Pro-Enzym mit einer Länge von 331 Aminosäuren synthetisiert, das eine Signaldomäne, eine Pro-Peptid-Domäne und eine reife Domäne mit Längen von 16, 98 und 217 Aminosäuren umfasst. Studien an Mausmodellen haben gezeigt, dass Mäuse, denen das Ctss-Gen fehlt, eine reduzierte MHC-Klasse-II (MHCII)-Antigenpräsentation aufweisen. Die MHCII-Antigenpräsentation erfordert das Vorhandensein der Typ-II-Glykoprotein-invarianten Kette (li; CD74). Nachdem die invariante Kette in der antigenpräsentierenden Zelle den endo-lysosomalen Weg erreicht hat, wird sie aus dem MHCII-Komplex entfernt, um eine anschließende Antigenbeladung zu ermöglichen. In diesem Prozess wird die Entfernung der invarianten Proteine durch mehrere diskrete proteolytische Spaltungen vermittelt, einschließlich Cathepsin S.

Cathepsin S und Krankheit

Wie viele andere Proteasen haben immer mehr Studien die Assoziation von Cathepsin S mit einer Vielzahl von Substraten und pathologischen Bedingungen berichtet. Mit der Entwicklung chemischer Biologie-Sonden und -Substrate, Gen-Ablationsmodellen sowie anderen Werkzeugen wurde die Rolle von Cathepsin S in diesen Krankheiten umfassender analysiert, was sein starkes Potenzial als therapeutisches Ziel hervorhebt. Cathepsin S kann eine Vielzahl von intrazellulären und extrazellulären Substraten erkennen, einschließlich CD74, das am Haupt-Histokompatibilitätskomplex der Klasse II (MHCII) beteiligt ist, E-Cadherin, das an der intrazellulären Adhäsion beteiligt ist, Protease-aktivierter Rezeptor-2 (PAR-2), der an der Schmerzwahrnehmung beteiligt ist, sekretorischer Leukocyte-Protease-Inhibitor (SLPI), junctionale Adhäsionsmolekül-B (JAM-B), das an Cathepsin S-abgeleiteten Blut-Hirn-Schrankenmetastasen beteiligt ist, und Kollagen/Elastin, das die extrazelluläre Matrix und die Struktur der Basalmembran bildet.

Da Cathepsin S ein Protein ist, das auf entzündliche Stimuli reagiert, wurde diese Protease immer als Ziel für Immunerkrankungen betrachtet. Die Inhalation von Allergenen bei Asthmapatienten kann die Rekrutierung von Entzündungszellen in die Lunge stimulieren. Aufgrund der Rolle von CTSS im Antigenpräsentationsweg könnte es zum Forschungsfortschritt der Asthmapathologie beitragen. Die allgemeine Aufrechterhaltung vieler kardiovaskulärer Erkrankungen wird durch ein Protease-Anti-Protease-Gleichgewicht bestimmt. Obwohl MMPs umfassend untersucht wurden, ist Cathepsin S zu einem wichtigen Teilnehmer an der Pathogenese einer Reihe von kardiovaskulären Erkrankungen (wie Atherosklerose und abdominale Aortenaneurysmen, usw.) geworden.

Abbildung 1. Substrate von Cathepsin S (Wilkinson, R.D.A.; et al. 2015)

Die therapeutische Nützlichkeit von Cathepsin S

Das Interesse der Forscher an Cathepsin S als Ziel hat die Entwicklung einer Vielzahl von niedermolekularen, kleinen Molekülverbindungen stark gefördert. Diese Verbindungen binden an die aktive Stelle der Zielprotease und binden an katalytische Cysteinreste durch den Einsatz eines Warheads, der typischerweise elektrophil ist. Derzeit wurde die komplexe Struktur des Cathepsin S: Inhibitor-Komplexes, die durch Röntgenkristallographie bestimmt wurde, erhalten. Aus dieser dreidimensionalen Struktur kann die Substratbindungsvertiefung an der aktiven Stelle der Protease im Detail analysiert werden, um selektive Cathepsin-Inhibitoren zu entwickeln.

Cathepsin-Inhibitoren können Probleme mit der Ansammlung von schwach basischen und lipophilen Verbindungen im lysosomalen Kompartiment der Zelle verursachen. Eine solche Situation wird die Off-Target-Bindung des Inhibitors erhöhen und damit seine Wirksamkeit verringern. Durch kontinuierliche Bemühungen hat der Fortschritt des Lysomotrophismus-Problems von Cathepsin K das Potenzial eröffnet, andere Cathepsine (wie Cathepsin S) zu zielen. Der Cathepsin S-Inhibitor LY3000328 hat kürzlich die Phase-I-Studien abgeschlossen, und mehrere Cathepsin S-Inhibitoren befinden sich in klinischen Studien zur Behandlung von Psoriasis, rheumatoider Arthritis und neuropathischen Schmerzen. Die entscheidende Rolle von Cathepsin S in einer Vielzahl von entzündlichen Erkrankungen und Tumorigenese wird wahrscheinlich den Prozess der klinischen Bewertung von Cathepsin S-Verbindungen weiter beschleunigen.

Tabelle 1. Cathepsin-Inhibitoren, die derzeit klinischen Studien unterzogen werden (Wilkinson, R.D.A.; et al. 2015)