CTSS

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Einleitung

Aufgrund seines eingeschränkten Gewebeexpressionsmusters ist Cathepsin S innerhalb der Familie der Cystein-Cathepsine einzigartig und wird mit antigenpräsentierenden Zellen in Lymphknoten und Milz sowie weiteren Immunzellen in Verbindung gebracht. Gleichzeitig unterscheidet sich Cathepsin S von vielen anderen Familienmitgliedern durch seine ausgeprägte Stabilität bei neutralem pH, was auch sein erhöhtes Potenzial zur Beteiligung an extrazellulären proteolytischen Aktivitäten widerspiegelt. Diese Eigenschaften unterstreichen daher das Potenzial von Cathepsin S als idealem Target für die Behandlung von Erkrankungen. Aufgrund der stark eingeschränkten Expression sollte eine therapeutische Inhibition potenzielle Nebenwirkungen minimieren.

Humanes Cathepsin S wird durch das entsprechende CTSS-Gen kodiert, das auf Chromosom 1q21 lokalisiert ist. Zunächst wird ein Prä-Proenzym mit einer Länge von 331 Aminosäuren synthetisiert, bestehend aus einer Signaldomäne, einer Propeptid-Domäne und einer reifen Domäne mit Längen von 16, 98 bzw. 217 Aminosäuren. Studien in Mausmodellen zeigten, dass Mäuse ohne das Ctss-Gen eine reduzierte MHC-Klasse-II-(MHCII)-Antigenpräsentation aufweisen. Die MHCII-Antigenpräsentation erfordert das Vorhandensein der Typ-II-Glykoprotein-Invariantenkette (Ii; CD74). Nach Eintritt in den Endo-/Lysosomenweg der antigenpräsentierenden Zelle wird die Invariantenkette aus dem MHCII-Komplex entfernt, um die nachfolgende Antigenbeladung zu ermöglichen. In diesem Prozess wird die Entfernung der invarianten Proteine durch mehrere diskrete proteolytische Spaltungen vermittelt, unter anderem durch Cathepsin S.

Cathepsin S und Erkrankungen

Wie bei vielen anderen Proteasen berichten zunehmend Studien über Zusammenhänge zwischen Cathepsin S und einer Reihe von Substraten sowie pathologischen Zuständen. Mit der Entwicklung chemisch-biologischer Sonden und Substrate, Gen-Ablationsmodellen sowie weiterer Werkzeuge wurde die Rolle von Cathepsin S in diesen Erkrankungen umfassender analysiert, was sein erhebliches Potenzial als therapeutisches Target hervorhebt. Cathepsin S kann eine Vielzahl intra- und extrazellulärer Substrate erkennen, darunter CD74 im Zusammenhang mit dem Haupthistokompatibilitätskomplex Klasse II (MHCII), E-Cadherin im Zusammenhang mit intrazellulärer Adhäsion, den Protease-aktivierten Rezeptor-2 (PAR-2) im Zusammenhang mit Schmerzsignalgebung, den sekretorischen Leukozyten-Proteaseinhibitor (SLPI), das Junctional Adhesion Molecule-B (JAM-B) im Zusammenhang mit Cathepsin-S-vermittelten Metastasen über die Blut-Hirn-Schranke sowie Kollagen/Elastin als Bestandteile der extrazellulären Matrix und der Basalmembranstruktur.

Da Cathepsin S ein Protein ist, das auf inflammatorische Stimuli reagiert, wurde diese Protease seit jeher als Target für immunvermittelte Erkrankungen betrachtet. Das Inhalieren von Allergenen bei Asthmapatienten kann die Rekrutierung inflammatorischer Zellen in die Lunge stimulieren. Aufgrund der Rolle von CTSS im Antigenpräsentationsweg könnte es zum Fortschritt in der Erforschung der Asthmapathologie beitragen. Die Aufrechterhaltung vieler kardiovaskulärer Erkrankungen wird durch ein Protease-/Antiprotease-Gleichgewicht bestimmt. Obwohl MMPs umfassend untersucht wurden, hat sich Cathepsin S als wichtiger Akteur in der Pathogenese einer Reihe kardiovaskulärer Erkrankungen (z. B. Atherosklerose und abdominelles Aortenaneurysma, etc.) etabliert.

Abbildung 1. Substrate von Cathepsin S (Wilkinson, R.D.A.; et al. 2015)

Der therapeutische Nutzen von Cathepsin S

Das Interesse der Forschenden an Cathepsin S als Target hat die Entwicklung einer breiten Palette niedermolekularer, kleiner Molekülverbindungen maßgeblich vorangetrieben. Diese Verbindungen binden an das aktive Zentrum der Zielprotease und gehen über den Einsatz eines meist elektrophilen „Warheads“ eine Bindung mit katalytischen Cysteinresten ein. Derzeit liegt die mittels Röntgenkristallographie bestimmte Struktur des Cathepsin-S/Inhibitor-Komplexes vor. Aus dieser dreidimensionalen Struktur kann die Substratbindetasche am aktiven Zentrum der Protease detailliert analysiert werden, um selektive Cathepsin-Inhibitoren zu entwickeln.

Cathepsin-Inhibitoren können Probleme durch die Akkumulation schwach basischer und lipophiler Verbindungen im lysosomalen Kompartiment der Zelle verursachen. Eine solche Situation erhöht die Off-Target-Bindung des Inhibitors und reduziert dadurch seine Wirksamkeit. Durch kontinuierliche Anstrengungen eröffnete der Fortschritt bei der Lösung des Lysomotrophismus-Problems von Cathepsin-K-Verbindungen das Potenzial, auch andere Cathepsine (wie Cathepsin S) zu adressieren. Der Cathepsin-S-Inhibitor LY3000328 hat kürzlich Phase-I-klinische Studien abgeschlossen, und mehrere Cathepsin-S-Inhibitoren befinden sich in klinischen Prüfungen zur Behandlung von Psoriasis, rheumatoider Arthritis und neuropathischen Schmerzen. Die zentrale Rolle von Cathepsin S bei einer großen Zahl inflammatorischer Erkrankungen und in der Tumorigenese dürfte den Prozess der klinischen Evaluierung von Cathepsin-S-Wirkstoffen weiter beschleunigen.

Tabelle 1. Cathepsin-Inhibitoren, die sich derzeit in klinischen Prüfungen befinden (Wilkinson, R.D.A.; et al. 2015)