HPA1

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Hintergrund

Die extrazelluläre Matrix (ECM) ist essenziell für die Aufrechterhaltung der Homöostase und der Gewebeintegrität. Heparansulfat (HS) ist ein wichtiger Bestandteil der ECM und erhält seine regulatorische Funktion sowie strukturelle Integrität in Form von Heparansulfat-Proteoglykanen (HSPGs). HSPGs kommen in der ECM und der Basalmembran (sowie auf der Zelloberfläche und intrazellulär) in zahlreichen Formen vor. 

Heparanase (HPSE, auch bekannt als HPA1) wird nur in wenigen Zell- und Gewebetypen exprimiert, z. B. in Thrombozyten und Immunzellen, und ist das einzige Säugetierenzym, das Heparansulfat spaltet. Die enzymatische Aktivität von HPSE führt zu einem Remodeling der ECM und zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit von HSBP. Dies beeinflusst wiederum physiologische und pathophysiologische Prozesse wie Angiogenese, Migration von Immunzellen, Wundheilung, Entzündung und Metastasierung. Eine Dysregulation der Genexpression ist ein zentrales Kennzeichen von Krebs. Sie kann zu einer Überexpression von HPSE im Tumormikromilieu (TME) führen, was ein pathologisches ECM-Remodeling begünstigt und die Freisetzung tumorfördernder HSBPs unterstützt. Praktisch für alle Krebsarten wurde eine Überexpression der Heparanase berichtet, die zu Tumorwachstum und Metastasierung sowie zu einer damit einhergehenden schlechten Patientenprognose führt. Darüber hinaus weist Heparanase eine Vielzahl nicht-enzymatischer Funktionen in der zellulären Signaltransduktion und der Regulation der Genexpression auf, z. B. die Förderung der Zelladhäsion und prokoagulatorischer Aktivität. Aufgrund der multiplen Rollen dieses Enzyms im Tumormikromilieu konnte gezeigt werden, dass es diese charakteristischen Merkmale reguliert und die Forschung zu heparanasegerichteten Therapien vorantreibt.

Die Rolle der Heparanase bei den Hallmarks of Cancer

Zellproliferation ist bei Krebs kein minutiös choreografierter Prozess mehr. HS bindet und sequestriert eine Vielzahl von HSBPs, die die Zellproliferation regulieren, wodurch deren Bioverfügbarkeit begrenzt und die nachgeschaltete Signaltransduktion kontrolliert wird. Die durch HPSE vermittelte HS-Spaltung remodeliert die ECM und setzt diese HSBPs frei, wodurch die Zellproliferation hochreguliert wird. Ein zentraler Regulator des Wachstums von Krebszellen ist der durch TP53 kodierte Tumorsuppressor p53. Die Expression von HPSE steht im Zusammenhang mit der Bindung von Wildtyp-p53 an den HPSE-Promotor. Mutationen im TP53-Gen führen zu einer Hochregulation der HPSE-Expression, was zahlreiche HPSE-vermittelte Mechanismen zur Umgehung von Wachstumshemmung fördert. Per Definition sind Krebszellen unsterblich. Telomere an den Enden der Chromosomen sind entscheidend für die Regulation der Zellreplikation. Krebszellen, die Telomerase exprimieren, können eine unbegrenzte Replikation erreichen, und es könnte eine kooperative Beziehung zwischen Telomerase und HPSE bestehen. Es konnte gezeigt werden, dass viele Immunzellen eng mit dem TME verknüpft sind und die Tumorprogression fördern. Aufgrund der Ähnlichkeit zwischen Tumorstroma und Wundentzündung werden Tumoren als „Wunden, die nicht heilen“ beschrieben. Darüber hinaus wird angenommen, dass Infektionen für mehr als 15 % der malignen Tumoren verantwortlich sind, und Entzündung spielt eine wesentliche Rolle bei der Entwicklung infektionsvermittelter Krebserkrankungen.

HPSE kann die Migration von Leukozyten fördern und beeinflusst nachweislich viele Typen angeborener Immunzellen, wie Makrophagen, Neutrophile, DCs und Mastzellen, die alle an der Vermittlung akuter und chronischer Entzündungsreaktionen beteiligt sind. Während einige infiltrierende Immunzellen zur Eliminierung von Tumoren beitragen, fördern bestimmte andere Immunzellen das Tumorwachstum, was zu einem ungünstigen klinischen Outcome führt.

Abbildung 1. HPSE reguliert alle Hallmarks und ermöglichenden Eigenschaften von Krebs (Jayatilleke, K.M.; Hulett, M.D. 2020)

Eine duale Rolle von HPSE im TME?

Aufgrund der bedeutenden und vielfältigen Rollen von HPSE in der Tumorentwicklung hat HPSE als potenzielles therapeutisches Target großes Interesse in der Forschung geweckt. Derzeit sind einige Inhibitoren in klinische Studien am Menschen eingetreten, und viele weitere befinden sich in unterschiedlichen Entwicklungsstadien. Jüngste Studien zur HPSE-vermittelten Tumorimmunität deuten darauf hin, dass HPSE im TME eine duale Rolle spielen könnte, indem es sowohl Tumorwachstum fördert als auch hemmt. Angesichts dieser widersprüchlichen Daten haben Wissenschaftler die Frage aufgeworfen, ob das Targeting von HPSE im TME für Patientinnen und Patienten schädlich oder vorteilhaft ist. Mit zunehmender Datenlage zur Rolle von HPSE bei Krebs ist offensichtlich, dass ein „One-size-fits-all“-Ansatz möglicherweise nicht ideal ist. Tatsächlich verursachen HPSE-Inhibitoren bei einigen Krebsarten mehr Schaden als Nutzen, was auch erklären könnte, warum mehrere klinische Studien am Menschen in der Vergangenheit gescheitert sind. Die Entwicklung von MMP-Inhibitoren liefert wertvolle Einblicke in die Komplexität des Targetings von TME-Komponenten, die nachweislich gegensätzliche Effekte haben, und verdeutlicht das Risiko eines undifferenzierten Targetings von ECM-modifizierenden Enzymen im TME. Daher ist es wichtig, die genaue Rolle von HPSE in einem spezifischen Tumorumfeld zu klären und seine pro- und antitumoralen Effekte umfassend zu verstehen, bevor HPSE-Inhibitoren eingesetzt werden.

Abbildung 2. Das Targeting von HPSE im TME kann das Tumorwachstum fördern (Jayatilleke, K.M.; Hulett, M.D. 2020)