HPA1

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Hintergrund

Die extrazelluläre Matrix (ECM) ist entscheidend für die Aufrechterhaltung der Homöostase und der Gewebeintegrität. Heparansulfat (HS) ist ein wichtiger Bestandteil der ECM, der ihre regulatorische Funktion und strukturelle Integrität in Form von Heparansulfat-Proteoglykanen (HSPGs) aufrechterhält. HSPGs existieren in der ECM und der Basalmembran (sowie an der Zelloberfläche und intrazellulär) in vielen Formen. 

Heparanase (HPSE, auch bekannt als HPA1) wird nur in wenigen Zell- und Gewebetypen exprimiert, wie z.B. in Thrombozyten und Immunzellen, und ist das einzige Säugetierenzym, das Heparansulfat spaltet. Die enzymatische Aktivität von HPSE führt zu einer Umgestaltung der ECM und einer erhöhten Bioverfügbarkeit von HSBP. Dies beeinflusst wiederum physiologische und pathologische Prozesse wie Angiogenese, Migration von Immunzellen, Wundheilung, Entzündung und Metastasierung. Eine Dysregulation der Genexpression ist ein wichtiges Zeichen für Krebs. Sie kann zur Überexpression von HPSE in der Tumormikroumgebung (TME) führen, was zu einer pathologischen Umgestaltung der ECM führt und die Freisetzung von krebsfördernden HSBPs fördert. Grundsätzlich wurde berichtet, dass alle Krebsarten eine Überexpression von Heparanase aufweisen, was zu Tumorwachstum und Metastasierung sowie zu einer gleichzeitig schlechten Überlebensrate der Patienten führt. Darüber hinaus zeigt Heparanase auch eine Vielzahl von nicht-enzymatischen Funktionen im Prozess der Zell-Signalübertragung und der Regulation der Genexpression, wie z.B. die Förderung der Zelladhäsion und der prokoagulatorischen Aktivität. Aufgrund der vielfältigen Rollen dieses Enzyms in der Tumormikroumgebung hat sich gezeigt, dass es diese charakteristischen Merkmale reguliert und die Forschung zur heparanase-zielgerichteten Therapie vorantreibt.

Die Rolle von Heparanase in den Merkmalen von Krebs

Die Zellproliferation ist im Krebs kein sorgfältig choreografierter Prozess mehr. HS bindet an und isoliert eine Vielzahl von HSBP, die die Zellproliferation regulieren, wodurch ihre Bioverfügbarkeit eingeschränkt und die nachgelagerte Signalübertragung kontrolliert wird. Die HPSE-vermittelte HS-Spaltung remodeliert die ECM und setzt dann diese HSBPs frei, wodurch die Zellproliferation hochreguliert wird. Ein wichtiger Regulator im Wachstum von Krebszellen ist der p53-Tumorsuppressor, der von TP53 kodiert wird. Die Expression von HPSE steht im Zusammenhang mit der Bindung von wildtypischem p53 an den HPSE-Promotor. Mutationen im TP53-Gen führen zur Hochregulation der HPSE-Expression, was viele HPSE-vermittelte Mechanismen zur Umgehung von Wachstumshemmungen fördert. Per Definition sind Krebszellen unsterblich. Telomere am Ende der Chromosomen sind der Schlüssel zur Regulierung der Zellreplikation. Krebszellen, die Telomerase exprimieren, können unsterbliche Replikation erreichen, und es könnte eine kooperative Beziehung zwischen Telomerase und HPSE bestehen. Viele Immunzellen haben sich als eng mit der TME verbunden und fördern das Tumorwachstum erwiesen. Aufgrund der Ähnlichkeit zwischen dem Tumorstroma und der Wundentzündung werden Tumoren als "Wunden, die nicht heilen" beschrieben. Darüber hinaus wird angenommen, dass Infektionen für mehr als 15 % der bösartigen Tumoren verantwortlich sind, und Entzündungen spielen eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von infektionvermitteltem Krebs.

HPSE kann die Migration von weißen Blutkörperchen fördern und hat sich als Einfluss auf viele Arten von angeborenen Immunzellen, wie Makrophagen, Neutrophilen, DCs und Mastzellen, die alle an der Vermittlung akuter und chronischer Entzündungsreaktionen beteiligt sind, erwiesen. Obwohl einige infiltrierende Immunzellen eine Rolle bei der Eliminierung von Tumoren spielen, fördern bestimmte andere Immunzellen das Tumorwachstum, was zu einem schlechten klinischen Ergebnis führt.

Abbildung 1. HPSE reguliert alle Merkmale und ermöglichenden Eigenschaften von Krebs (Jayatilleke, K.M.; Hulett, M.D. 2020)

Eine doppelte Rolle von HPSE innerhalb der TME?

Aufgrund der wichtigen und vielfältigen Rollen von HPSE in der Tumorentwicklung zieht HPSE eine große Anzahl von Forschern als potenzielles therapeutisches Ziel an. Derzeit sind einige Inhibitoren in klinischen Studien am Menschen, und viele Inhibitoren befinden sich in verschiedenen Entwicklungsstadien. Neueste Studien zur HPSE-vermittelten Tumorimmunität deuten darauf hin, dass HPSE eine doppelte Rolle sowohl bei der Förderung als auch bei der Hemmung des Tumorwachstums in der TME spielen könnte. Angesichts dieser widersprüchlichen Daten haben Wissenschaftler die Frage aufgeworfen, ob die Zielgerichtete HPSE in der TME für Patienten schädlich oder vorteilhaft ist. Mit immer mehr Daten zur Rolle von HPSE im Krebs ist offensichtlich, dass ein Einheitsansatz möglicherweise nicht ideal ist. Tatsächlich verursachen HPSE-Inhibitoren in einigen Krebsarten mehr Schaden als Nutzen, was auch erklären könnte, warum mehrere klinische Studien in der Vergangenheit gescheitert sind. Die Entwicklung von MMP-Inhibitoren bietet wertvolle Einblicke in die Komplexität der Zielgerichteten TME-Komponenten, die widersprüchliche Effekte gezeigt haben, was das Risiko nahelegt, ECM-modifizierende Enzyme in der TME indiscriminately zu zielen. Daher ist es wichtig, die genaue Rolle von HPSE in einer spezifischen Tumorumgebung zu klären und seine pro- und antitumoralen Effekte gründlich zu verstehen, bevor HPSE-Inhibitoren eingesetzt werden.

Abbildung 2. Die Zielgerichtete HPSE innerhalb der TME könnte das Tumorwachstum fördern (Jayatilleke, K.M.; Hulett, M.D. 2020)