PTPase

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Einleitung

Heutzutage sind die bedeutenden Rollen der Phosphorylierung und der Proteinkinasen umfassend belegt. Jüngere Studien haben gezeigt, dass Proteinphosphatasen in diesen Prozessen nicht länger als passive „Housekeeping“-Enzyme betrachtet werden. Vielmehr koordinieren Phosphatasen und Kinasen miteinander die Regulation von Signalantworten. Kinasen sind an der Steuerung der Amplitude der Signalantwort beteiligt, während Phosphatasen die Geschwindigkeit und Dauer der Antwort kontrollieren. Protein-Tyrosin-Phosphatasen (PTPasen bzw. PTPs) werden von der größten Familie von Phosphatase-Genen kodiert. Diese Enzyme sind durch das aktive Zentrum mit dem Signaturmotiv HCX₅R definiert, wobei der Cysteinrest als Nukleophil für die Katalyse essenziell ist. Nachdem die Zusammensetzung der PTP-Familie beim Menschen und in anderen Organismen verstanden war, richteten Wissenschaftler ihren Fokus auf die Funktionsanalyse. 

Abbildung 1. Die klassischen PTPs (Tonks, N.K. 2006)

PTPs und Erkrankungen des Menschen

Seit Langem ist bekannt, dass PTPs neben ihrer Funktion als Inhibitoren der pTyr-abhängigen Signalübertragung auch als positive Regulatoren wirken können, die Signalprozesse fördern. Für mehrere PTPs wurde gezeigt, dass sie Produkte von Tumorsuppressor-Genen sind. Eine besonders bedeutsame neue Entwicklung ist die Identifizierung des ersten Onkogens, das eine PTP kodiert. Ähnlich wie mehrere Komponenten des Phosphatidylinositol-3-Kinase-Signalwegs Zielstrukturen bei Krebs und Krebsprädispositionssyndromen sind, ist inzwischen klar, dass verschiedene Syndrome durch eine aberrante Regulation des Ras-MAPK-Signalwegs erklärt werden können. Bemerkenswert ist zudem, dass eine Fehlregulation von Mitgliedern der PTP-Superfamilie auch mit anderen Erkrankungen als Krebs in Zusammenhang gebracht wurde. Ein Einzelnukleotid-Polymorphismus (SNP), der in Studien zum PTPN22-Gen identifiziert wurde, das die PTP Lyp kodiert und eine Tryptophan-Punktmutation verursacht, wurde als häufiger Risikofaktor für Autoimmunerkrankungen identifiziert, darunter Typ-1-Diabetes, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis und systemischer Lupus erythematodes. PTPN22 Lyp wird in hämatopoetischen Zellen exprimiert und wirkt als Inhibitor der T‑Zell-Aktivierung. Die initialen Untersuchungen des PTPN22-Arg620Trp-SNP zeigten, dass diese Mutation im prolinreichen Abschnitt des nichtkatalytischen Segments des Enzyms auftritt. Weitere Studien ergaben, dass es sich tatsächlich um eine Gain-of-Function-Mutation handelt, die eine aktivere PTP erzeugt, welche die T‑Zell-Signalübertragung stärker hemmen kann als das Wildtyp-Enzym. Der Mechanismus, durch den diese Mutation im nichtkatalytischen Segment zur Aktivierung der Phosphatase führt, ist weiterhin zu klären. Niedermolekulare Inhibitoren von PTP-Lyp könnten einen therapeutischen Nutzen bei Autoimmunerkrankungen haben.

Zukünftige Perspektiven

Die Charakterisierung der Funktionen von Mitgliedern der PTP-Superfamilie liefert neue Erkenntnisse zur Regulation der Signaltransduktion. Liganden für einige RPTPs sowie die von ihnen regulierten Signalwege wurden identifiziert. Von besonderer Bedeutung ist es, den Zusammenhang zwischen der Oxidation spezifischer PTPs und der Regulation der pTyr-abhängigen Signalübertragung unter physiologischen Bedingungen zu bestimmen sowie die Verbindung zwischen einer Störung der PTP-Funktion und der Ätiologie menschlicher Erkrankungen zu definieren. Mit dem besseren Verständnis der physiologischen Bedeutung von PTPs wächst auch das Interesse an der Entwicklung PTP-basierter Therapien, insbesondere nachdem Studien PTP1B als herausragendes Target für die Behandlung von Diabetes und Adipositas ausgewiesen haben.

Die Entwicklung von Inhibitoren, die direkt gegen das aktive Zentrum von PTPs gerichtet sind, ist jedoch anspruchsvoll. Antisense-basierte Therapien, die auf PTP1B abzielen, haben Wirksamkeit bei Typ-2-Diabetes gezeigt und befinden sich derzeit in klinischen Phase-2-Studien. Das PTP-basierte Dimerisierungsmodell schlägt zudem eine neue Strategie zur PTP-Inhibition vor. Jüngere Studien haben die Bedeutung von RPTPσ bei der Regulation des Axon-Nachwachsens nach Verletzungen im peripheren und zentralen Nervensystem hervorgehoben; diese Daten legen nahe, dass Therapeutika, die auf extrazelluläre Fragmente von RPTPs abzielen, unter bestimmten Umständen ebenfalls nützlich sein könnten. Nichtsdestotrotz befindet sich das Forschungsfeld der PTPs noch in einem frühen Stadium, und viele dieser Enzyme sind weiterhin uncharakterisiert. Die Anwendung von Substrat-Trapping-Mutanten-Technologien wird wesentlich dazu beitragen, die physiologische Substratspezifität von Mitgliedern der PTP-Superfamilie zu bestimmen. Mit dem Fortschritt der Forschung bei der Definition der Signalfunktionen von PTPs und der Aufklärung neuer Zusammenhänge mit menschlichen Erkrankungen wird erwartet, dass sich neue Erkenntnisse für die therapeutische Entwicklung ergeben – entweder auf Ebene der PTPs selbst oder hinsichtlich von Targets innerhalb der von ihnen regulierten Signalwege.

Abbildung 2. Regulation der Rezeptor-PTP-Funktion durch Dimerisierung (Tonks, N.K. 2006)