PTPase

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Einführung

Heutzutage sind die wichtigen Rollen der Phosphorylierung und der Proteinkinasen vollständig nachgewiesen. Neueste Studien haben gezeigt, dass Proteinfosfatasen nicht länger als passive Hauskeeping-Enzyme in diesen Prozessen angesehen werden. Im Gegensatz dazu koordinieren Phosphatasen und Kinasen miteinander bei der Regulierung von Signalantworten. Kinasen sind an der Kontrolle der Amplitude der Signalantwort beteiligt, während Phosphatasen an der Kontrolle der Rate und Dauer der Antwort beteiligt sind. Proteintyrosinfosfatasen (PTPasen oder PTPs) werden von der größten Familie von Phosphatase-Genen kodiert. Diese Enzyme sind durch das aktive Zentrum-Motiv HCX₅R definiert, in dem die Cystein-Rest als Nucleophil für die Katalyse unerlässlich ist. Nach dem Verständnis der Zusammensetzung der PTP-Familie bei Menschen und anderen Organismen richteten Wissenschaftler ihre Aufmerksamkeit auf die funktionale Analyse.  

Abbildung 1. Die klassischen PTPs (Tonks, N.K. 2006)

PTPs und menschliche Krankheiten

Es ist schon lange bekannt, dass PTP, zusätzlich zu seiner Funktion als Inhibitor der pTyr-abhängigen Signalübertragung, auch als positiver Regulator wirken kann, der die Signalübertragung fördert. Mehrere PTPs haben sich als Produkte von Tumorsuppressorgenen erwiesen. Eine aufregende neue Entwicklung ist die Identifizierung des ersten Onkogens, das PTP kodiert. So wie mehrere Komponenten des Phosphatidylinositol-3-Kinase-Signalwegs für Krebs und Krebsprädispositionssyndrome ins Visier genommen werden, ist es jetzt klar, dass verschiedene Syndrome durch abnormale Regulation des Ras-MAPK-Signalwegs erklärt werden können. Bemerkenswerterweise wurde die Dysregulation der Mitglieder der PTP-Superfamilie auch mit Krankheiten außer Krebs in Verbindung gebracht. Ein einzelner Nukleotidpolymorphismus (SNP), der in der Studie des PTPN22-Gens identifiziert wurde, das PTP Lyp kodiert und eine Tryptophan-Punktmutation erzeugt, wurde als gemeinsamer Risikofaktor für Autoimmunerkrankungen identifiziert, einschließlich Typ-I-Diabetes, Morbus Basedow, rheumatoider Arthritis und systemischem Lupus erythematodes. PTPN22 Lyp wird in hämatopoetischen Zellen exprimiert und wirkt als Inhibitor der T-Zell-Aktivierung. Die ersten Studien zum PTPN22-Arg620Trp-SNP zeigten, dass diese Mutation im prolinreichen Abschnitt des nicht-katalytischen Segments des Enzyms auftritt. Weitere Studien zeigten, dass es sich tatsächlich um eine Gain-of-Function-Mutation handelte, die ein aktiveres PTP erzeugte, das als potenterer Inhibitor der T-Zell-Signalübertragung wirken konnte als das Wildtyp-Enzym. Der Mechanismus, durch den diese Mutation im nicht-katalytischen Segment zur Aktivierung der Phosphatase führt, muss noch bestimmt werden. Kleine Molekülinhibitoren von PTP-Lyp könnten therapeutische Vorteile bei Autoimmunerkrankungen haben.

Zukünftige Richtungen

Die Charakterisierung der Funktionen von Mitgliedern der PTP-Superfamilie bietet neue Einblicke in die Regulation der Signaltransduktion. Liganden für einige RPTPs und die Signalwege, die sie regulieren, wurden identifiziert. Es ist besonders wichtig, den Zusammenhang zwischen der Oxidation spezifischer PTPs und der Regulation der pTyr-abhängigen Signalübertragung unter physiologischen Bedingungen zu bestimmen und den Zusammenhang zwischen der Störung der PTP-Funktion und der Ätiologie menschlicher Krankheiten zu definieren. Je besser die physiologische Bedeutung von PTP verstanden wird, desto größer wird die Begeisterung für die Entwicklung von PTP-basierten Therapien, insbesondere nachdem Studien PTP1B als herausragendes Ziel für die Behandlung von Diabetes und Fettleibigkeit nachgewiesen haben.

Die Entwicklung aktiver, auf das aktive Zentrum gerichteter Inhibitoren von PTP ist jedoch herausfordernd. Antisense-basierte Therapien, die auf PTP1B abzielen, haben in der Behandlung von Typ-2-Diabetes Wirksamkeit gezeigt und befinden sich nun in klinischen Phase-2-Studien. Das PTP-basierte Dimerisierungsmodell schlägt auch eine neue Strategie zur Hemmung von PTP vor. Neueste Studien haben die Bedeutung von RPTPσ bei der Regulierung des Axonwachstums nach Verletzungen im peripheren und zentralen Nervensystem hervorgehoben, und diese Daten deuten darauf hin, dass Therapeutika, die auf extrazelluläre Fragmente von RPTP abzielen, unter bestimmten Umständen ebenfalls nützlich sein könnten. Dennoch befindet sich das Feld der PTPs noch in den Kinderschuhen, und viele dieser Enzyme sind noch nicht charakterisiert. Die Anwendung von Substrat-Fangmutanten-Technologien wird weitgehend dazu beitragen, die physiologische Substratspezifität der Mitglieder der PTP-Superfamilie zu bestimmen. Während die Forschung voranschreitet, um die Signalfunktionen von PTPs zu definieren und neuartige Verbindungen zu menschlichen Krankheiten zu erhellen, wird erwartet, dass sie neue Einblicke in die therapeutische Entwicklung offenbart, entweder auf der Ebene der PTPs selbst oder von Zielen innerhalb der Signalwege, die sie regulieren.

Abbildung 2. Regulation der Rezeptor-PTP-Funktion durch Dimerisierung (Tonks, N.K. 2006)