Enolase

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Enolase ist ein zentrales glykolytisches Enzym und gehört zu einem neuartigen Typ von Oberflächenproteinen. Sie verfügt über keinen klassischen Mechanismus des Oberflächentransports, sondern wird über einen bislang unbekannten Mechanismus an die Zelloberfläche transloziert. Enolase ist ein multifunktionales Protein; ihre Fähigkeit, als Plasminogenrezeptor auf der Oberfläche verschiedener hämatopoetischer, epithelialer und endothelialer Zellen zu fungieren, deutet darauf hin, dass sie eine wichtige Rolle im fibrinolytischen System in und um Blutgefäße spielen könnte. Erst in jüngerer Zeit wurde ihre Bedeutung bei systemischen und aggressiven Autoimmunerkrankungen erkannt. Darüber hinaus besitzt sie Eigenschaften eines Hitzeschockproteins sowie die Fähigkeit, an das Zytoskelett und die Chromatinstruktur zu binden, was darauf hinweist, dass Enolase eine essenzielle Rolle bei der Transkription und in verschiedenen pathophysiologischen Prozessen spielen könnte.

Abbildung 1. Struktur der Enolase

Einleitung

Glykolytische Enzyme (einschließlich α-Enolase) gelten als „unspektakuläre“ Enzyme, da sie über Millionen von Jahren konserviert wurden. Sie werden als Enzyme ohne komplexe regulatorische Eigenschaften klassifiziert; da ihre Steady-State-Konzentration als Reaktion auf andere regulatorische Einflüsse schwankt, katalysieren sie im Wesentlichen lediglich die Substratumsetzung in die jeweilige Richtung. Trotz dieser vermeintlichen „Eintönigkeit“ zählen diese Enzyme zu den am besten charakterisierten Proteinen, und ihre detaillierte Strukturanalyse liefert eine solide Grundlage zum Verständnis grundlegender Aspekte der Biochemie (insbesondere der Evolution der Glykolyse und des Lebensprozesses selbst). Neuere Erkenntnisse zeigen, dass diese Enzyme neben ihren intrinsischen Funktionen in der Glykolyse eine Vielzahl weiterer Funktionen besitzen und in mehreren biologischen und pathophysiologischen Prozessen eine wichtige Rolle spielen. Dies erfordert, sie als „alte“ Proteine mit neuen Facetten zu betrachten.

Abbildung 2. Enolase, N-terminal Domäne.

Eigenschaften und Verteilung

Enolase gehört zu den am häufigsten vorkommenden zytoplasmatischen Proteinen und wird in vielen Organismen exprimiert. In jüngerer Zeit wurde sie auch auf der Zelloberfläche nachgewiesen. Bei Wirbeltieren liegt das Enzym in Form von drei Isoenzymen vor: α-Enolase kommt in zahlreichen Geweben einschließlich der Leber vor, β-Enolase findet sich nahezu ausschließlich im Muskelgewebe, während γ-Enolase in Neuronen und neuroendokrinen Geweben vorkommt. Alle Enolase-Enzyme bestehen aus zwei identischen Untereinheiten mit einem Molekulargewicht zwischen 82.000 und 100.000 Da. Bei Säugetieren und beim Menschen existieren drei unabhängige genetische Loci (α, β und γ), die die drei Isoenzyme kodieren. Mehrere frühere Studien haben anhand chromatographischer und immunologischer Untersuchungen gezeigt, dass neuronenspezifische bzw. hirnspezifische Enolase in Form von Heterodimeren vorliegen kann, z. B. αα, αβ, ββ, αγ und γγ. Bislang wurde kein βγ-Heterodimer-Isoenzym nachgewiesen, obwohl es experimentell aus seinem jeweiligen Homodimer isoliert wurde.

Metallionen und Enolase-Aktivität

Die Metallionenabhängigkeit von Enzymen wurde erstmals von Warburg und Christian sowie von Utter und Werkman beobachtet. Allerdings war es die erstgenannte Arbeitsgruppe, die Enolase aus Hefe erstmals reinigte und kristallisierte und kinetische Studien durchführte. Seitdem haben mehrere Gruppen die Bedeutung und den Mechanismus der Metallionenaktivierung der Enolase untersucht. Mittels Gleichgewichtsdialyse und Elektronenspinresonanz-Messverfahren wurden insgesamt sechs zweiwertige Metallionen (Magnesium, Mangan, Zink, Cadmium, Kobalt und Nickel) identifiziert, die Enolase aktivieren. Dabei ist Magnesium zwar der physiologisch vorkommende Metallaktivator, jedoch ist die Bindung der Enolase an Magnesium deutlich schwächer als die an Zink.

Klinische Bedeutung

In jüngeren medizinischen Untersuchungen wurde die Enolase-Konzentration bestimmt, um bestimmte Erkrankungen und deren Schweregrad zu diagnostizieren. So ist beispielsweise im Vergleich zu anderen Testenzymen (Aldolase, Pyruvatkinase, Kreatinkinase und Laktatdehydrogenase) eine erhöhte Enolase-Konzentration im Liquor cerebrospinalis stärker mit niedriggradigen Astrozytomen assoziiert. Dieselbe Studie zeigte, dass Patienten mit den höchsten Enolase-Spiegeln im Liquor die schnellste Tumorprogression aufwiesen. Auch bei Patienten mit Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärem Ereignis wurden erhöhte Enolase-Spiegel beobachtet. Es wird abgeleitet, dass die Konzentrationen der neuronenspezifischen Enolase im Liquor (CSF-NSE), der Serum-NSE sowie der Kreatinkinase (Typ BB) für die prognostische Beurteilung von Patienten nach Herzstillstand aussagekräftig sind. Weitere Studien haben sich auf den prognostischen Wert der NSE bei Betroffenen nach zerebrovaskulären Ereignissen konzentriert.