Computergestützte und technische Unterstützung für das Hochdurchsatz-Screening von Inhibitoren

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Bei Creative Enzymes wissen wir, dass der Erfolg des High-Throughput-Screenings (HTS) lange vor der Testung von Verbindungen im Labor beginnt. Unser Service für Computational und Technical Support bietet Kunden die wesentliche Grundlage für effiziente, zielgerichtete und wissenschaftlich stringente HTS-Kampagnen. Durch die Kombination aus computergestützter Modellierung, In-silico-Prädiktion und fachkundiger technischer Beratung optimieren wir das Design von Inhibitorbibliotheken, straffen die Assay-Entwicklung und stellen eine effiziente Ressourcenallokation sicher. Diese Unterstützung im Vorfeld des Screenings erhöht die Hit-Identifizierungsraten deutlich und reduziert nachgelagerte Kosten.

Hintergrund zu Computational und Technical Support für das High-Throughput-Inhibitor-Screening

HTS ist zu einem Eckpfeiler der Inhibitor-Discovery geworden und ermöglicht die schnelle Evaluierung von Tausenden von Verbindungen über diverse Enzymtargets hinweg. Groß angelegte Screenings können jedoch ressourcenintensiv sein, und ohne adäquate Planung liefern viele Kampagnen Hits mit geringem Mehrwert oder nicht aussagekräftige Daten. Computergestützte Ansätze wie molekulares Docking, virtuelles Screening, Pharmakophor-Modellierung und prädiktive ADMET-Analysen dienen als leistungsstarker Erstfilter, um Verbindungen mit höherer Erfolgswahrscheinlichkeit zu priorisieren.

Computational und Technical Support für das High-Throughput-Inhibitor-Screening (adaptiert nach Lamba und Pesaresi, 2022)

Ebenso wichtig ist die technische Beratung zur Definition von Assay-Bedingungen, zur Auswahl geeigneter Kontrollen und zur Sicherstellung der Reproduzierbarkeit in automatisierten Workflows. Durch die Bündelung computergestützter und experimenteller Expertise bietet Creative Enzymes ein integriertes Support-System, das die Grundlage für robuste HTS-Projekte schafft.

Warum Computational und Technical Support entscheidend ist

Aspekt	Mit Computational & Technical Support	Ohne Computational & Technical Support
Verbindungsauswahl	Priorisierung durch Docking, Pharmakophor-Modellierung und ADMET-Filterung → kleinere, höherwertige Sets	Große, ungerichtete Bibliotheken werden „blind“ gescreent → höhere Kosten und längere Laufzeiten
Hit-Rate	Angereicherte Bibliotheken erhöhen die Wahrscheinlichkeit, aktive Inhibitoren zu identifizieren	Geringere Hit-Rate aufgrund ungefilterten oder zufälligen Screenings
Assay-Entwicklung	Maßgeschneiderte Empfehlungen zu Substraten, Kontrollen und Bedingungen gewährleisten robuste, reproduzierbare Assays	Assay-Setup nach dem Trial-and-Error-Prinzip → höhere Variabilität und inkonsistente Ergebnisse
Ressourceneffizienz	Verschlankte Experimente reduzieren Kosten, Reagenzienverbrauch und Automationszeit	Ressourcenverschwendung durch Screening von Kandidaten mit geringer Erfolgswahrscheinlichkeit
Zeitleiste	Schnellerer Übergang von der Bibliotheksauswahl zu validierten Hits	Verlängerte Projektdauer durch redundante Tests und erneute Optimierung
Integration in den HTS-Workflow	Reibungsloser Übergang von In-silico-Vorhersagen zu automatisiertem HTS	Keine Verknüpfung zwischen computergestützten Vorhersagen und experimenteller Testung

Unsere belastbaren Support-Services

Unsere Services für Computational und Technical Support fokussieren sich auf drei zentrale Säulen:

Computergestützte Modellierung & Prädiktion

Virtuelles Screening großer Bibliotheken zur Rangfolge von Verbindungen anhand der vorhergesagten Bindungsaffinität.
Molekulares Docking zur Modellierung von Inhibitor–Enzym-Interaktionen und Identifizierung zentraler Bindungsreste.
Pharmakophor-Modellierung zur Hervorhebung struktureller Motive, die für die Inhibition entscheidend sind.
In-silico-ADMET-Bewertung zur Vorhersage von Löslichkeit, Stabilität und potenzieller Toxizität.

Technische Beratung

Unterstützung beim experimentellen Design, einschließlich Enzymauswahl, Substratoptimierung und Assay-Format.
Beratung zur Automationskompatibilität für High-Throughput-Workflows.
Empfehlungen für Positiv-/Negativkontrollen und Referenzinhibitoren.
Risikobewertung zur Identifizierung potenzieller Herausforderungen hinsichtlich der Assay-Reproduzierbarkeit

Integration in den HTS-Workflow

Nahtlose Verknüpfung zwischen computergestützten Vorhersagen und Wet-Lab-Experimenten.
Priorisierung von Verbindungs-Subsets für ein effizientes Screening.
Kontinuierliche Unterstützung während der Assay-Entwicklungsphase.

Kontaktieren Sie unser Team

Ausblick: Der vollständige Workflow für das High-Throughput-Screening von Inhibitoren

Über Computational und Technical Support hinaus bietet Creative Enzymes einen umfassenden End-to-End-High-Throughput-Screening(HTS)-Prozess für Enzyminhibitoren. Unsere Leistungen sind in dedizierte Module gegliedert, sodass Kunden gezielt die benötigte Unterstützung auswählen oder den vollständigen Workflow nahtlos durchlaufen können:

Umfassender Workflow für das High-Throughput-Screening von Enzyminhibitoren

Aufbau von Inhibitorbibliotheken für das High-Throughput-Screening

Design oder Zugriff auf maßgeschneiderte Wirkstoff-/Verbindungsbibliotheken für Ihre Zielenzyme.

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High-Throughput-Inhibitor-Assays und Screening

Durchführung automatisierter, skalierbarer Assays zur schnellen Evaluierung von Tausenden Kandidaten.

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Bestimmung und Messung der Inhibitoraktivität

Präzise Quantifizierung von Potenz, Spezifität und kinetischen Parametern identifizierter Hits.

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Warum Creative Enzymes

Integrierter Computational–Experimental-Ansatz

Gewährleistet einen reibungslosen Übergang von In-silico-Vorhersagen zu experimentellen Assays.

Breite Enzymabdeckung

Modellierung und Beratung für diverse Enzymklassen verfügbar – von Kinasen bis zu Glykosidasen.

Maßgeschneiderte Empfehlungen

Individuell abgestimmte Beratung basierend auf den spezifischen Forschungszielen des Kunden.

Effizienz und Kostenreduktion

Die Priorisierung von Verbindungs-Subsets reduziert unnötige Screening-Kosten.

Modernste Computational Tools

Zugang zu molekularem Docking, Pharmakophor-Modellierung und prädiktiven ADMET-Plattformen.

Expertenberatung

Unsere Experten für Enzymologie liefern praxisnahe, anwendungsorientierte Empfehlungen zur Assay-Entwicklung und Workflow-Optimierung.

Fallstudien und Erfolgsgeschichten

Fall 1: Pre-Screening für Deacetylase-Inhibitoren

Kundenbedarf:

Ein Pharmaunternehmen wollte neuartige Deacetylase-Inhibitoren identifizieren, stand jedoch vor Herausforderungen bei der Steuerung der Kosten und des Zeitaufwands, die mit dem Screening einer sehr großen Verbindungsbibliothek verbunden sind.

Unser Ansatz:

Wir setzten molekulares Docking, virtuelles Screening und Pharmakophor-Modellierung ein, um 5.000 Kandidatenverbindungen vorzuscreenen. Auf Basis des computergestützten Rankings identifizierten wir die 500 vielversprechendsten Kandidaten, für die eine starke Interaktion mit dem aktiven Zentrum der Deacetylase vorhergesagt wurde. Diese priorisierten Verbindungen wurden in das HTS überführt, wodurch unnötiger experimenteller Aufwand deutlich reduziert wurde.

Ergebnis:

Das HTS zeigte eine deutlich höhere Hit-Rate im computergestützt angereicherten Set im Vergleich zu einem zufälligen Screening. Der Kunde konnte mehrere Lead-Kandidaten erfolgreich in die SAR-Optimierung überführen und dabei sowohl Zeit als auch Ressourcen einsparen.

Fall 2: Optimierung von Lipase-Assays für das High-Throughput-Screening

Kundenbedarf:

Ein Unternehmen der Lebensmittelbiotechnologie benötigte zuverlässige, HTS-kompatible Assays zur Lipase-Inhibition zur Unterstützung eines groß angelegten Screenings. Hauptanliegen war die Reproduzierbarkeit über Tausende Wells unter automatisierten Bedingungen.

Unser Ansatz:

Unser technisches Team optimierte die Assay-Bedingungen und wählte Substrate, Puffersysteme und Referenzkontrollen sorgfältig aus, um Robustheit sicherzustellen. Zudem gaben wir Empfehlungen zur Integration in Automationsprozesse, damit der Assay unter robotergestützten High-Throughput-Workflows konsistent bleibt.

Ergebnis:

Der optimierte Assay lieferte reproduzierbare Ergebnisse über große Verbindungssets hinweg und ermöglichte dem Kunden ein skalierbares Screening mit hoher Sicherheit. Diese Zuverlässigkeit reduzierte falsch-positive Treffer und gewährleistete eine reibungslosere nachgelagerte Hit-Validierung.

FAQs zu Computational und Technical Support für Inhibitor-HTS

F: Welche computergestützten Tools verwenden Sie für das Pre-Screening?

A: Wir setzen eine Kombination aus molekularem Docking, virtuellem Screening, Pharmakophor-Modellierung und In-silico-ADMET-Analyse ein. Diese Methoden ermöglichen es uns, Verbindungen anhand der vorhergesagten Bindungsaffinität zu ranken und ihre „drug-like“ Eigenschaften zu bewerten.
F: Können Sie kundenseitig bereitgestellte Verbindungsbibliotheken in den Computational-Workflow integrieren?

A: Selbstverständlich. Wir können mit kundenseitig bereitgestellten Bibliotheken, vorgefertigten Bibliotheken von unserer Plattform oder mit Hybridbibliotheken für spezifische Targets arbeiten.
F: Wie verbessert technische Beratung die HTS-Ergebnisse?

A: Unsere Beratung stellt sicher, dass Assay-Design, Substratauswahl und Automations-Workflows optimiert sind. Dadurch wird die experimentelle Variabilität reduziert und die Effizienz der Hit-Identifizierung erhöht.
F: Wie stellen Sie sicher, dass computergestützte Vorhersagen mit experimentellen Ergebnissen übereinstimmen?

A: Wir integrieren computergestützte Daten mit experimenteller Validierung. Durch die Priorisierung von Verbindungen und die Entwicklung von Assays auf Basis vorhergesagter Bindungsmodi schaffen wir einen synergetischen Workflow, der In-silico- und Wet-Lab-Ergebnisse miteinander verbindet.
F: Welche Arten von Enzymtargets eignen sich am besten für ein computergestütztes Pre-Screening?

A: Die meisten Enzymfamilien – einschließlich Kinasen, Proteasen, Lipasen, Esterasen, Glykosidasen sowie neuartige Targets – sind geeignet. Für neu entstehende Enzyme können wir auf Basis von Homologie Strukturmodelle erstellen.

Referenz:

Lamba D, Pesaresi A. Kinetic modeling of time-dependent enzyme inhibition by pre-steady-state analysis of progress curves: the case study of the anti-Alzheimer's drug galantamine. IJMS. 2022;23(9):5072. doi:10.3390/ijms23095072

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