Struktur-basiertes Screening von Inhibitorkandidaten

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Der Service Screening von strukturbasierten Inhibitorkandidaten bietet eine präzise Bewertung von Inhibitoren, die aus rationalem, strukturgeleitetem Design abgeleitet wurden. Im Gegensatz zu breit angelegtem virtuellen oder Hochdurchsatz-Screening konzentriert sich dieser Prozess auf die experimentelle Bestätigung der Aktivität, Affinität und Selektivität von vorab entworfenen oder rechnerisch priorisierten Verbindungen. Durch die Integration von molekularer Modellierung mit spezialisierten biochemischen und biophysikalischen Assays stellt Creative Enzymes sicher, dass nur die vielversprechendsten Kandidaten in Richtung Optimierung und Lead-Entwicklung weiterverfolgt werden.

Hintergrund: Rolle des strukturbasierten Screenings für Inhibitorkandidaten

Das Screening von strukturbasierten Enzyminhibitoren stellt eine entscheidende Phase in der modernen Arzneimittelentwicklung dar, indem es computergestütztes Design mit experimenteller Validierung kombiniert, um vielversprechende therapeutische Wirkstoffe zu identifizieren. Dieser Prozess hat sich vom traditionellen Hochdurchsatz-Screening (HTS) großer Substanzbibliotheken zu einem fokussierteren, rationalen Ansatz entwickelt, der die dreidimensionale Strukturinformation von Enzymzielen nutzt.

Auswirkungen und Anwendungen

Strukturbasiertes Screening hat wesentlich zu zugelassenen Therapeutika in verschiedenen Krankheitsbereichen beigetragen:

HIV-Protease-Inhibitoren: Frühe Erfolgsgeschichten, die die Stärke strukturbasierter Ansätze demonstrieren.
Kinase-Inhibitoren: Heute eine Hauptklasse von Krebstherapeutika, wobei das Screening häufig auf spezifische Konformationszustände abzielt.
Epigenetische Ziele: Bromodomain- und Histon-Deacetylase-Inhibitoren, entdeckt durch integrierte Screening-Ansätze.
Antimikrobielle Wirkstoffe: Antwort auf den dringenden Bedarf an neuen Antibiotika gegen resistente Erreger.

Structure-based methods applied to HIV protease inhibitor screening Abbildung 1. Die HIV-1-Protease-Struktur im Komplex mit einem Inhibitor. (Wang et al., 2015)

Bei Creative Enzymes konzentriert sich unser strukturbasiertes Screening auf strukturell informierte Kandidaten und kombiniert rechnergestützte Bestätigung mit gezielter experimenteller Bewertung. Diese hybride Strategie spart Ressourcen, verbessert die Genauigkeit und stellt sicher, dass molekulare Designs in echte biologische Aktivität umgesetzt werden.

Strukturbasiertes Inhibitor-Screening Services

Unser Screening von strukturbasierten Inhibitorkandidaten identifiziert vielversprechende Enzyminhibitoren durch einen datengetriebenen, mehrstufigen Ansatz. Wir kombinieren computergestützte Modellierung und experimentelle Validierung, um effizient aussichtsreiche Verbindungen zu identifizieren.

Umfassender Screening-Ansatz

Wir verwenden einen mehrschichtigen Workflow, der strukturbasierte Modellierung, Simulation und Laborvalidierung integriert:

Schritt	Prozess	Zweck
1. Strukturelle Validierung	Bestätigung der 3D-Modell-Integrität sowohl von Enzym als auch von Inhibitorkandidaten.	Sicherstellung genauer struktureller Eingaben für nachfolgende Assays.
2. Virtuelles Screening	Durchführung von molekularem Docking mit starren und flexiblen Docking-Algorithmen zur Abschätzung von Bindungsposen und vorläufigen Affinitäten.	Schnelle Filterung großer chemischer Bibliotheken basierend auf Strukturkomplementarität.
*3. In Silico* Verfeinerung**	Redocking und kurze molekulare Dynamiksimulationen zur Überprüfung der Stabilität und Vorhersage von Bindungsenergien.	Priorisierung von Kandidaten vor der Laborbewertung.
4. Assay-Design	Auswahl oder Entwicklung biochemischer/biophysikalischer Assays basierend auf Enzymmechanismus und kinetischen Parametern.	Priorisierung der besten Kandidaten mit stabiler und energetisch günstiger Bindung.
5. Experimentelles Screening	Testen der Inhibitorpotenz und -spezifität mit mitteldurchsatzigen, strukturgeleiteten Workflows.	Erzeugung reproduzierbarer Aktivitätsdaten zu ausgewählten Treffern.
6. Datenintegration	Kombination von rechnerischen und experimentellen Ergebnissen in umfassenden Bewertungsberichten.	Identifikation validierter Leads, die für die Optimierung bereit sind.

Methoden und Fähigkeiten

Unser Team nutzt ein vollständiges Spektrum an strukturbasierten und biophysikalischen Techniken, darunter:

Rechnerische Methoden:

Virtuelles und fragmentbasiertes Screening
Ensemble-Docking und Induced-Fit-Docking
Free Energy Perturbation (FEP) und alchemistische Berechnungen
Quantum Mechanics/Molecular Mechanics (QM/MM) Energieverfeinerung
Pharmakophor-Modellierung und Ähnlichkeits-Clustering

Experimentelle Methoden:

Enzym-Inhibitionsassays (Fluoreszenz, kolorimetrisch, lumineszent)
Biophysikalische Bindungsanalyse (SPR, ITC, MST, DSF)
Strukturelle Validierung durch Röntgenkristallographie oder NMR (optional)

Service-Highlights

Integrierte Pipeline kombiniert fortschrittliche rechnerische Modellierung mit gezielter experimenteller Validierung.
Flexibles Design: Workflows können für neue Gerüste, Enzymfamilien oder spezifische Inhibitionsmechanismen (kompetitiv, allosterisch, kovalent) angepasst werden.
Datengetriebene Priorisierung: ermöglicht effiziente Ressourcennutzung für die vielversprechendsten Kandidaten.
Nahtlose Integration mit unseren Upstream- und Downstream-Services im Inhibitordesign und in der Bewertung.

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Unser vollständiger Prozess für strukturbasiertes Inhibitordesign

Full-service process for structure-based inhibitor screening

Dieser Service integriert sich nahtlos mit unseren Upstream- und Downstream-Modulen zu einem durchgängigen Workflow für die Entdeckung von Enzyminhibitoren.

Technische und rechnerische Unterstützung für strukturbasiertes Inhibitordesign
Rationales strukturbasiertes Inhibitordesign
Strukturbasiertes Screening von Inhibitorkandidaten
Aktivitätsmessung von Inhibitoren im strukturbasierten Design

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Warum Sie uns wählen sollten

Zielgerichtete Validierung

Maßgeschneidertes Screening für rational entworfene Inhibitoren, keine zufälligen Substanzbibliotheken.

Ausgewogene rechnerische und experimentelle Beiträge

Stellt sicher, dass das Potenzial jedes Kandidaten sowohl theoretisch als auch biochemisch validiert wird.

Reduzierte Fehlpositive

Fokussiertes Screening minimiert Störsignale, wie sie bei großangelegten oder Hochdurchsatz-Screenings häufig auftreten.

Präzisionsassays für mechanistische Einblicke

Kinetische und thermodynamische Daten zeigen nicht nur "ob", sondern auch "wie" die Inhibition erfolgt.

Effiziente Ressourcennutzung

Bewertet kleinere, aussagekräftigere Substanzmengen und spart Zeit und Kosten.

Nahtlose Datenkontinuität

Ergebnisse fließen direkt in die Lead-Optimierung und anschließende Aktivitätsmessung ein.

Fallstudien und Erfolgsgeschichten

Fall 1: Validierung entworfener Kinase-Inhibitoren

Kundenbedarf:

Ein Biotechnologieunternehmen hatte mehrere Kinase-Inhibitorkandidaten durch strukturbasierte Modellierung entworfen, verfügte jedoch nicht über experimentelle Bestätigung ihrer vorhergesagten Aktivität und Potenz. Sie wollten diese Verbindungen validieren, bevor sie in eine kostenintensive Lead-Optimierung investieren.

Unser Ansatz:

Wir führten eine strukturelle Verfeinerung mittels molekularer Dynamiksimulationen durch, um die Bindungsstabilität in der aktiven Kinase-Tasche zu bestätigen. Anschließend wurden fluoreszenzbasierte enzymatische Assays zur Bestimmung der IC₅₀-Werte durchgeführt und mit kinetischer Analyse die Inhibitionsmodi charakterisiert. Bindungsinteraktionen wurden durch molekulare Docking-Overlays für strukturelle Einblicke visualisiert.

Ergebnis:

Zwei Verbindungen zeigten submikromolare Potenz und stabile, spezifische Interaktionen, die mit den rechnerischen Vorhersagen übereinstimmten. Die validierten Daten ermöglichten es dem Kunden, beide Verbindungen mit hoher Zuversicht in die strukturgeleitete Optimierung zu überführen.

Fall 2: Selektivitäts-Screening für entworfene Protease-Inhibitoren

Kundenbedarf:

Ein Forschungsinstitut, das Protease-Inhibitoren entwickelt, wollte die Zielselektivität sicherstellen, da ihre rational entworfenen Verbindungen potenzielle Kreuzreaktivität mit homologen Enzymen zeigten. Die Bestätigung der Selektivität war für die therapeutische Verwertbarkeit entscheidend.

Unser Ansatz:

Wir entwarfen eine fokussierte Screening-Kampagne, die sowohl rechnerische als auch experimentelle Analysen einbezog. Docking-Simulationen bewerteten die differenzielle Bindung innerhalb eines Protease-Familienpanels, während biochemische Fluoreszenz-Resonanz-Energieübertragungs-(FRET)-Assays die inhibitorische Aktivität quantifizierten. Schlüssige Bindungsreste und Tascheninteraktionen, die für die Spezifität verantwortlich sind, wurden durch vergleichende Modellierung identifiziert.

Ergebnis:

Drei Verbindungen zeigten eine über 20-fache Selektivität für das gewünschte Zielenzym ohne messbare Off-Target-Inhibition. Diese Ergebnisse bestätigten die Präzision des rationalen Designs und unterstützten die Entscheidung des Kunden, mit präklinischem Profiling und Aktivitätsmessungen fortzufahren.

FAQs zum Screening von Inhibitorkandidaten

F: Wie unterscheidet sich dies vom "Virtuellen Screening von Enzyminhibitoren"?

A: Virtuelles Screening sagt potenzielle Treffer aus großen chemischen Bibliotheken voraus, während dieser Service bereits entworfene oder vorausgewählte Inhibitoren auf Basis von Strukturinformationen experimentell validiert.
F: Wie unterscheidet sich dies vom "Hochdurchsatz-Screening"?

A: Hochdurchsatz-Screening testet Tausende Verbindungen empirisch ohne vorherige strukturelle Führung. Diese Methode ist gezielt, mitteldurchsatzig und strukturrationalisiert.
F: Welche experimentellen Methoden werden typischerweise verwendet?

A: Wir verwenden Enzymkinetik-Assays, Fluoreszenz-Polarisation, ITC und SPR – abhängig von der Enzymklasse und dem Inhibitortyp.
F: Können Sie vom Kunden bereitgestellte Inhibitorkandidaten verwenden?

A: Ja. Wir screenen und validieren häufig Verbindungen, die von unseren Kunden entworfen oder in silico entdeckt wurden.
F: Wie lange dauert die Bearbeitung in der Regel?

A: Typische Projekte dauern 4–8 Wochen, abhängig von der Komplexität der Assays und der Anzahl der Kandidaten.

Referenz:

Wang Y, Lv Z, Chu Y. HIV protease inhibitors: a review of molecular selectivity and toxicity. HIV. Published online April 2015:95. doi:10.2147/HIV.S79956

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Projektbeschreibung:

Nur für Forschungs- und Industriezwecke. Nicht für den persönlichen Gebrauch bestimmt. Bestimmte Produkte in Lebensmittelqualität eignen sich für die Formulierungsentwicklung in Lebensmitteln und verwandten Anwendungen.

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